一种退化的Fokker-Planck随机建模方法，用于模拟食管癌中的信号通路

《Mathematical Biosciences》：A degenerate Fokker-Planck stochastic modeling and simulation of the signaling pathways in esophageal cancer

　　摘要
在这项工作中，我们提出了一种创新的方法来建模和控制食管癌中的异常信号通路。信号过程的动态使用伊藤随机过程进行描述，从而得到一个简化的福克-普朗克偏微分方程，该方程能够捕捉系统的随机行为。为了为模型提供信息，我们构建了一个有限维的约束优化问题，该问题直接从患者数据中估计关键参数。在此基础上，我们引入了一个药代动力学随机模型，以反映患者的特定动态。然后，通过非光滑开环控制方法提出了一种最佳治疗策略，该方法基于庞特里亚金最小值原理（PMP）。最终的最佳控制问题使用序列二次哈密顿（SQH）方法高效求解。数值实验证明了所提出框架在个性化治疗策略和控制异常通路活性方面的有效性。

引言
食管癌（EC）是全球癌症相关死亡原因中的第六大因素[1]。由于该疾病在早期阶段通常没有症状，因此可用的治疗选择有限，主要是由于诊断较晚[2]。信号通路在食管癌中起着关键作用。简单来说，信号通路代表了当信号分子（配体）与其受体结合时细胞内或细胞表面的化学反应过程。研究表明，许多信号通路中的异常活动与某些癌症（如乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和食管癌）有关[3],[4],[5]。更具体地说，研究发现某些受体酪氨酸激酶（RTKs），如表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子受体2（HER2）和血管内皮生长因子（VEGF）受体，在EC肿瘤中的活性显著高于健康组织[6]。开发针对这些通路中特定分子的治疗方法有助于控制癌细胞。因此，针对RTK信号通路进行研究至关重要。然而，需要大量的临床研究来理解复杂的癌症过程和治疗方法，这构成了一大挑战。另一个主要的临床难题是为每位患者确定合适的治疗策略，或者识别可能从某种疗法中获益的患者群体。利用数学分析，可以快速评估EC动态的发展。特别是，定量系统药理学（QSP）可以将数学模型与实验数据结合起来，预测和分析药物如何影响各种生物系统。构建QSP模型通常涉及几个阶段，从模型概念化开始，然后估计与模型相关的参数后验证模型，最后使用验证后的模型来模拟不同药物、给药方案和患者特征的效果[7]。已有几种QSP模型描述了多种癌症中的EGFR信号通路，例如乳腺癌[8]、肺癌[9]和结直肠癌[10]。最近，Roy等人[11]研究了一个QSP模型，并使用确定性建模方法制定了一个用于控制食管癌中异常RTK信号通路的最佳控制框架。然而，由于异质性的内在随机性，RTK信号通路动态的随机建模更为合适。在本文中，我们通过开发一种表示食管癌中异常EGFR信号通路的新随机模型，为癌症研究领域做出了贡献。随机微分方程（SDEs）的解将不再是确定性的，而是一个随机变量。因此，我们将使用简化的福克-普朗克（FP）方程来构建一个优化框架，从患者数据中获取随机模型的未知参数。FP方程是一个描述SDEs轨迹概率密度函数时间演变的偏微分方程。从参数估计过程中得出的结果将为后续的FP最佳控制模型的创建提供依据。我们开发了一个受控随机模型来管理食管癌的生长。我们模型中的一个关键元素是单克隆抗体（mAbs）的整合，这类药物专门针对癌细胞中的蛋白质。mAbs可以有效靶向表皮生长因子受体（EGFR）等蛋白质，从而破坏对癌细胞增殖、存活和转移至关重要的下游信号通路[12],[13]。将（mAbs）整合到癌症治疗的数学模型中，使研究人员和医疗专业人员能够模拟和分析各个方面，包括抗体-受体相互作用、免疫反应、药物分布、肿瘤生长控制和治疗结果。这种将数学建模与实证数据和临床见解相结合的方法，有助于更深入地理解（mAbs）在癌症治疗中的作用，为优化治疗策略和改善患者预后铺平了道路。本文的结构如下：第2节介绍随机数学模型，并概述了用于设计最佳治疗策略的两步福克-普朗克控制框架。第3节介绍了与优化问题相关的理论结果。第4节描述了用于解决我们优化问题的数值方案。第5节提供了数值模拟，以证明所提出框架的鲁棒性和有效性。最后，第6节总结了主要发现，并强调了所提出方法的重要性。

章节摘录
一个用于信号通路的受控定量系统药理学模型
受到Eladdadi等人[8]工作的启发，我们的目标是构建一个定量系统药理学（QSP）模型，以描述EGF配体与单个平均肿瘤细胞表面EGFR受体之间的结合动态。这种建模方法与常见的生化通路数学模型一致，在这些模型中，信号事件通常在一个单独的细胞内或代表细胞群体的平均细胞内进行建模。

最佳控制问题理论
在本节中，我们讨论了关于FP系统（8）以及优化问题（12）和（13）解的存在性的一些理论发现。为了实现这一目标，我们将FP系统（8）、（9）、（11）表示为Υ?(??0,??,??)=0。以下命题讨论了（8）的弱解的存在性。
命题3.1 FP方程的解
设f0?∈?H1(Ψ)，f0?≥?0，θ?∈?Uad，u?∈?Δad。假设系数满足简化的福克-普朗克方程良定性所需的条件。

解决最优性系统的数值离散化方案
本节概述了用于解决（12）和（13）中定义的最佳控制问题的数值方案。它分为三个小节：第一个小节讨论了正向和伴随福克-普朗克方程（FOR1）–（ADJ1）和（FOR2）–（ADJ2）的数值解，这些方程在空间和时间上被离散化，以便进行高效的数值积分，为后续的优化程序奠定基础。第二个小节重点讨论了...

数值结果
本节展示了用于验证参数估计和最佳控制框架的数值模拟结果。

结论
本文提出了一个数学和计算框架，旨在通过个性化的、基于模型的方法改进食管癌的治疗策略。这项研究的核心是一个随机模型，该模型能够捕捉表皮生长因子（EGF）信号通路的变异性和不可预测性，这是肿瘤进展的重要驱动因素。与传统确定性模型不同，这种方法反映了生物系统中的固有随机性，使其更加...

未引用的参考文献
算法1, 2
CRediT作者贡献声明
Asma Alghamdi：写作——审阅与编辑，撰写——原始草案，可视化，验证，软件，资源，项目管理，方法论，研究，形式分析，数据管理，概念化。
Souvik Roy：写作——审阅与编辑，可视化，验证，监督，软件，资源，项目管理，方法论，研究，资金获取，形式分析，数据管理，概念化。

利益冲突声明
作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢
本工作得到了美国国家科学基金会数学科学部门（NSF-DMS）的资助，授予编号为2212938。
Asma Alghamdi | Souvik Roy
德克萨斯大学阿灵顿分校数学系，德克萨斯州阿灵顿