8 周与 12 周索磷布韦维帕他韦治疗初治、非肝硬化慢性丙型肝炎（RESOLVE）：在印度进行的一项多中心、开放标签、非劣效性随机对照试验

《The Lancet》：8 weeks versus 12 weeks of sofosbuvir–velpatasvir for treatment-naive, non-cirrhotic, chronic hepatitis C (RESOLVE): a multicentre, open-label, non-inferiority, randomised controlled trial in India

　　# 摘要## 背景丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染且无肝硬化者，可使用索非布韦-维帕他韦联合疗法治疗12周。我们旨在评估较短的8周疗程方案在清除HCV感染方面是否非劣于标准12周疗程方案。## 方法RESOLVE是一项在印度五家公立医院开展的多中心、开放标签、非劣效性随机对照试验。我们将未接受过治疗的成年人（年龄≥18岁）随机分组（1:1），这些患者为非肝硬化性HCV单纯感染，接受索非布韦400毫克和维帕他韦100毫克（口服，每日一次）治疗8周或12周。主要结局指标为持续病毒学应答比例——即治疗结束后12周时HCV RNA检测不到可量化水平（SVR12），假定12周治疗的应答比例为95%，非劣效性界值为5%，单侧α错误为2.5%，研究把握度为90%，在按方案人群中进行分析。该试验在印度临床试验登记中心注册，编号为CTRI/2022/03/041368，试验已完成。## 结果2022年5月15日至2024年9月10日期间，我们筛查了1620名参与者，其中880人（54.3%）被纳入研究并随机分配至12周组（n=437 [50%]）或8周组（n=443 [50%]）。455人（52%）为女性，425人（48%）为男性，中位年龄为35岁（四分位距28至47岁）。816人（93%）完成了预期的12周（437人中的401人 [92%]）或8周（443人中的415人 [94%]）治疗及SVR12检测。在按方案分析中，8周治疗达到SVR12的比例（415人中410人；98.8% [95% CI 97.2至99.6]）非劣于12周治疗（401人中397人；99.0% [97.5至99.7]），风险差为0.2%（-1.5至1.9）。此外，在意向性治疗分析中，8周治疗达到SVR12的比例（443人中414人；93.5% [90.9至95.5]）非劣于12周治疗（437人中401人；91.8% [88.8至94.2]），风险差为-1.7%（-5.2至1.9）。无参与者发生与药物相关的严重不良事件或因不良事件而停药。## 解释8周的索非布韦-维帕他韦疗程方案在无肝硬化的慢性HCV感染患者中的疗效与标准12周疗程方案相当。这一发现支持缩短此类患者的治疗时间。## 资助印度医学研究委员会、印度政府卫生研究部。---# 引言2022年，全球约有5000万人患有丙型肝炎病毒（HCV）感染，每年新增HCV感染近100万例，HCV相关死亡24.4万例。1 安全口服直接抗病毒药物（DAAs）联合方案的发展，因其对HCV感染具有高效治愈率，彻底改变了该感染的预后。目前全球已广泛提供多种DAAs，包括仿制药。这一进展促使2015年世界卫生大会设定目标，到2030年将HCV感染作为公共卫生问题予以消除，2 主要通过识别和治疗HCV感染者来实现。DAA治疗的持续时间取决于所使用的DAA联合方案及肝病分期，肝硬化患者疗程更长。3 在各种DAA联合方案中，索非布韦-维帕他韦12周、索非布韦-达卡他韦12周以及葛拉瑞韦-匹布仑他韦8周是全球使用最广泛的方案之一，因其疗效、安全性和泛基因型活性。? 其中，索非布韦-维帕他韦和索非布韦-达卡他韦在多个低收入和中等收入国家尤为常用，很大程度上是因为它们以低价仿制药形式广泛可得。此外，这两种联合方案还有一个额外优势，即以单一复方片剂形式销售，药片负担更小。## 研究背景**本研究之前的证据**全球超过5000万人患有丙型肝炎病毒（HCV）感染。该疾病使用口服直接抗病毒药物（DAAs）治疗，这些药物既高度有效又非常安全。2015年世界卫生大会通过了到2030年消除HCV感染作为公共卫生问题的目标。然而，尽管有此承诺，过去十年中全球仅有约21%的HCV感染者接受了DAAs治疗。在各种DAA联合方案中，索非布韦-维帕他韦因具有泛基因型活性和在许多国家以可负担的价格广泛提供固定剂量复方药，而成为使用最广泛的方案之一。较短的治疗时间可能提高治疗接受度和依从性，同时在物流上更为简便，对国家卫生项目而言成本更低。我们使用"hepatitis C"（丙型肝炎）、"treatment"（治疗）、"sofosbuvir"（索非布韦）和"velpatasvir"（维帕他韦）等关键词在PubMed上搜索截至2020年12月31日发表的英文文献。我们识别出一些观察性数据，提示8周的索非布韦-维帕他韦方案可能已足够；然而，未找到关于此问题的随机试验。此外，对于某些其他抗HCV药物联合方案（索非布韦-来迪帕韦和葛拉瑞韦-匹布仑他韦），已证明8周治疗即可达到治愈效果。因此，我们假设将索非布韦-维帕他韦治疗从标准12周缩短至8周可能是可行的，且不会显著降低疗效。**本研究的附加价值**这项针对非肝硬化HCV感染未治疗参与者的多中心、开放标签随机对照试验表明，8周较短的索非布韦-维帕他韦联合方案在清除HCV感染方面非劣于目前标准的12周疗程方案。**现有所有证据的意义**我们的发现扩展了之前的观察性数据，并证实8周较短的索非布韦-维帕他韦方案在疗效方面与12周方案相当，用于治疗无肝硬化证据的HCV感染患者。这种较短方案预计将带来可观的成本节省和物流优势，并有助于提高治疗接受率和完成率。因此，旨在消除丙型肝炎的公共卫生项目应考虑采用这种较短的治疗方案。尽管全球为消除HCV作出了巨大努力，但过去十年中全球仅有约21%的HCV感染者接受了DAAs治疗。? 扩大HCV治疗规模面临的主要障碍包括识别HCV感染者的困难和预算限制。此外，部分HCV感染者会过早停药。?,?,? 例如，在一项研究中，? 超过4万名开始接受DAA治疗的印度HCV感染患者中，11.4%的患者过早停药。此外，在纳入近期注射毒品使用者的试验中，治疗依从性随时间推移而降低。1? 因此，如果较短疗程有效，可能会带来更高的治疗完成率；此外，此类治疗预计对公共卫生输送系统而言在物流上更简便、成本更低。事实上，对于某些DAA联合方案，如葛拉瑞韦-匹布仑他韦，8周疗程方案已在使用中；3 然而，在许多国家，这些药物要么未获批准，要么比索非布韦-维帕他韦昂贵，从而限制了这种较短方案的使用。一些真实世界观察性数据11,12 表明，索非布韦-维帕他韦联合方案8周治疗可以清除大量接受治疗者的HCV感染。因此，我们假设将索非布韦-维帕他韦治疗从标准12周缩短至8周可能是可行的，且不会大幅降低疗效。本试验的主要目标是评估8周较短的索非布韦-维帕他韦治疗方案在未治疗HCV感染者中的疗效是否非劣于标准12周疗程方案。---# 章节摘要## 研究设计与参与者本多中心、开放标签随机对照试验在印度五家公立医院开展。试验方案由研究者设计，未接受HCV感染者或公众的参与，并经资助机构审阅。方案获得了协调中心的机构伦理委员会及其他参与中心的批准（附录第2页）。未接受过治疗的成年人（年龄≥18岁）HCV感染患者## 结果2022年5月15日至2024年9月10日期间，我们筛查了1620名参与者的资格。其中880人（54.3%）被纳入研究并随机分配接受标准12周（n=437 [50%]）或较短8周治疗（n=443 [50%]）的索非布韦-维帕他韦联合方案（图1）。仅808人（92%）的参与者获得了肝硬度测量值。860人（98%）的参与者成功完成基因分型，其中714人（83%）为基因3型HCV；基因分型未成功完成的## 讨论这项纳入880名非肝硬化HCV感染未治疗参与者的多中心、开放标签随机对照试验发现，8周较短的索非布韦-维帕他韦联合方案在按方案分析和意向性治疗分析中均非劣于目前标准的12周疗程方案。在仅限基因3型HCV参与者的分析中，结果相似。在亚组分析中，较短方案在参与者中非劣效## 利益冲突声明我们声明不存在利益冲突。## 致谢本研究由印度医学研究委员会、印度政府卫生研究部（印度新德里）资助（拨款编号2021-1076）。---Amit Goel | Sumit Rungta | Vinod Kumar | Shalimar | Ajay Kumar | Harshita Katiyar | Surender Singh | Amar Deep | Ajay Kumar Mishra | Ashish Awasthi | Vikasendu Agarwal | Anurag Kumar Tiwari | Dawesh Prakash Yadav | Sunit Kumar Shukla | Ujjwal Sonika | Radha Krishan Dhiman | Bharat Bhushan Rewari | Rakesh Aggarwal