奥福格列帕与甘精胰岛素在心血管风险增加的 2 型糖尿病成人患者中的心血管安全性（ACHIEVE-4）：一项 3 期、事件驱动、随机、开放标签、非劣效性、阳性对照试验

《The Lancet》：Cardiovascular safety of orforglipron versus insulin glargine in adults with type 2 diabetes at increased cardiovascular risk (ACHIEVE-4): a phase 3, event-driven, randomised, open-label, non-inferiority, active comparator trial

　　

摘要

背景

奥福格列隆（Orforglipron）是一种口服非肽类 GLP-1 受体激动剂。尽管一些肽类 GLP-1 受体激动剂已证实具有心血管获益，但非肽类 GLP-1 受体激动剂的心血管安全性尚未进行研究。本研究旨在比较奥福格列隆与甘精胰岛素对患有 2 型糖尿病且伴有肥胖或超重、心血管事件风险增加的个体主要不良心血管事件发生率的影响。

方法

这是一项事件驱动型、3 期、多中心、随机、开放标签、阳性对照、平行组研究，在 16 个国家和地区 317 个中心进行。患有 2 型糖尿病且心血管风险增加、糖化血红蛋白（HbA_1c）浓度在 7.0% 至 10.5%（53–91 mmol/mol）之间、体质指数（BMI）≥25 kg/m²，并接受最多三种降糖药物（二甲双胍、磺脲类和/或 SGLT2 抑制剂）治疗的成年人，被随机分配（1:1）接受口服奥福格列隆最大耐受剂量（最高 36 mg 胶囊 [相当于 17.2 mg 片剂]）或注射用滴定甘精胰岛素，每日一次。所有参与者均确诊心血管疾病或慢性肾脏病。主要结局是发生四组分主要不良心血管事件（MACE-4）的时间，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛住院。如果风险比（HR；奥福格列隆对比甘精胰岛素）双侧 95% 置信区间（CI）的上限小于 1.8，则宣布奥福格列隆相对于甘精胰岛素具有非劣效性。主要终点和其他安全性终点在所有接受至少一剂分配治疗的参与者中评估，使用从基线至退出或研究完成的所有数据点，无论治疗依从性如何。该试验已注册于 ClinicalTrials.gov（NCT05803421），并已完成。

结果

2023 年 5 月 1 日至 2024 年 9 月 5 日期间，2749 名参与者被随机分配（1371 名接受奥福格列隆，1378 名接受甘精胰岛素）。1032 名（38%）参与者为女性，1717 名（62.5%）为男性。2362 名（85.9%）参与者确诊心血管疾病，1033 名（37.6%）患有慢性肾脏病。基线平均年龄、HbA_1c 和 BMI 分别为 63.1 岁（SD 9.9）、8.2%（1.0）和 33 kg/m²（6.2）。在中位随访 2 年期间，1358 名奥福格列隆参与者中有 57 名（4.2%）和 1343 名甘精胰岛素参与者中有 67 名（5.0%）发生主要结局，显示在 MACE-4 方面相对于甘精胰岛素具有非劣效性（HR 0.84；95% CI 0.59–1.20；非劣效性 p<0.0001）。1371 名奥福格列隆参与者中有 851 名（62.1%）和 1355 名甘精胰岛素参与者中有 193 名（14.2%）报告胃肠道不良事件；93 名（6.8%）奥福格列隆参与者（1371 名中）和 260 名（19.2%）甘精胰岛素参与者（1355 名中）发生具有临床意义或严重的低血糖（血糖 <3 mmol/L [54 mg/dL]）。研究期间报告了 62 例死亡：1371 名接受奥福格列隆的参与者中有 19 例（1.4%），1355 名接受甘精胰岛素的参与者中有 43 例（3.2%）；除一例（在甘精胰岛素组）外，所有死亡均被认为与治疗无关。

解释

在心血管风险增加的 2 型糖尿病患者中，通过显示在 MACE-4 方面相对于甘精胰岛素具有非劣效性，证实了奥福格列隆的心血管安全性。胃肠道不良事件是最常见的 adverse event，也是奥福格列隆治疗停药的最常见原因，而奥福格列隆引起的具有临床意义的低血糖发生频率低于甘精胰岛素。这些发现支持奥福格列隆作为心血管安全性已确立的潜在每日一次口服治疗选择，适用于心血管风险增加的 2 型糖尿病患者。

资助

礼来公司（Eli Lilly and Company）。

引言

2 型糖尿病会显著增加主要不良心血管事件（MACE）的风险。当代指南强调，在此类人群中的治疗决策必须权衡心血管和肾脏获益以及降糖和减重疗效。1, 2 注射用 GLP-1 受体激动剂以及最近出现的口服司美格鲁肽已在专门的 2 型糖尿病试验中显示出心血管获益，但每种药物均基于肽类分子骨架。³ 结构不同的非肽类口服 GLP-1 受体激动剂在心血管风险增加的 2 型糖尿病患者中是否具有可比较的心血管特征尚未得到评估。

奥福格列隆是一种每日一次、非肽类、小分子 GLP-1 受体激动剂，不具有肽类口服剂的禁食或液体限制。⁴ 早期 ACHIEVE 项目研究证实，与安慰剂或其他降糖疗法（包括达格列净和口服司美格鲁肽）相比，奥福格列隆在不同范围的 2 型糖尿病人群中具有降糖和减重疗效。5, 6, 7, 8 奥福格列隆还显示出改善多种心血管风险因素的效果，与其他 GLP-1 受体激动剂一致，包括血清脂质、收缩压、内脏脂肪和高灵敏度 C 反应蛋白（hsCRP）。5, 6, 7, 8, 9, 10

监管指南概述了确立新型 2 型糖尿病疗法安全性的要求，包括美国食品药品监督管理局定义的最低暴露要求（针对心血管疾病和慢性肾脏病等重要合并症）¹¹ 以及欧洲药品管理局定义的风险比（HR）置信区间上限排除批准前心血管安全边际 1.8（或高风险 80%）。¹² 当前 ACHIEVE-4 研究的主要目标是评估奥福格列隆的心血管安全性，通过显示在心血管风险增加的成年 2 型糖尿病患者中，首次发生四组分 MACE（MACE-4；心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛住院）的时间相对于甘精胰岛素具有非劣效性。ACHIEVE-4 的持续时间还提供了首次评估奥福格列隆通过 104 周的降糖和体重减轻疗效及总体安全性的机会。

章节片段

研究设计

ACHIEVE-4 是一项事件驱动型、3 期、多中心、随机、开放标签、阳性对照、平行组研究，旨在比较奥福格列隆与甘精胰岛素对患有 2 型糖尿病且伴有肥胖或超重、心血管事件风险增加的个体 MACE 发生率的影响。该试验在 317 个中心进行（主要取决于国家，为大学医院或研究中心、专科护理诊所或临床试验中心）

结果

2023 年 5 月 1 日至 2024 年 9 月 5 日期间，共有 2749 名参与者经过随机分配接受奥福格列隆（n=1371）或甘精胰岛素（n=1378；图 1）。所有分配至奥福格列隆组的参与者均接受了至少一剂，而分配至甘精胰岛素组的 23 名参与者未启动胰岛素治疗，因此被排除在安全性分析集之外。两组基线特征平衡良好（表 1）。总体而言，平均年龄为 63.1 岁（SD 9.9），1032

讨论

ACHIEVE-4 是首项评估口服小分子 GLP-1 受体激动剂奥福格列隆在心血管风险增加的 2 型糖尿病患者中心血管安全性的研究。奥福格列隆满足了 MACE-4 复合终点相对于甘精胰岛素非劣效性的预设标准。观察到奥福格列隆改善了 HbA_1c 和体重，并持续至 104 周。与甘精胰岛素相比，奥福格列隆对 MACE-3 发生率的影响

利益冲突声明

KRK 曾从 Antag Therapeutics、Corxel、礼来公司、Metsera、诺和诺德、罗氏制药、维托克斯制药和 vTv Therapeutics 获得咨询或顾问费支持；并从 Bayer、勃林格殷格翰、Carmot、Diasome、礼来公司、Gentibio、诺和诺德、Rhythm Pharmaceuticals、罗氏制药和 vTv Therapeutics 获得研究相关合同（支付给机构）。CW 报告曾从 Eli Lilly、Novo 获得研究资金

致谢

本研究由礼来公司提供资金。我们感谢参与者、研究团队和 investigators。我们感谢 Gary Grant 和 Esther Levasseur（礼来公司）提供医学写作和编辑协助，感谢礼来员工 Kendra Terrell 和 Kristina Boye 提供 SF-36v2 数据，以及 Natalie Russell 在临床试验管理方面的领导。

Klara R Klein|Carol Wysham|Katherine R Tuttle|Melanie J Davies|David Cox|Jiaxun Chen|Wen-Shuo Wu|Max Denning|Rong Liu|Lisa Ludwig|Eric R Meskimen