瑞他鲁肽在肥胖合并2型糖尿病成人患者中的应用（TRIUMPH-2）：一项双盲、平行组、随机、安慰剂对照的III期临床试验

《The Lancet》：Retatrutide in adults with obesity and type 2 diabetes (TRIUMPH-2): a double-blind, parallel-group, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial

　　

# 摘要

## 背景
瑞他鲁肽（Retatrutide）是一种GIP、GLP-1和胰高血糖素受体激动剂，目前正在研究用于治疗肥胖、2型糖尿病及其他合并症，包括膝骨关节炎和阻塞性睡眠呼吸暂停。我们旨在评估瑞他鲁肽在肥胖合并2型糖尿病成人中的疗效和安全性。

## 方法
TRIUMPH-2是一项为期80周的3期双盲、平行组、随机、安慰剂对照试验，在8个国家的92个医疗和研究中心及医院开展。我们纳入了BMI≥27 kg/m2且患有2型糖尿病（糖化血红蛋白[HbA1c] 6·5–10·5%）的成人，入组前至少90天处于稳定的2型糖尿病治疗（单纯饮食或运动，或最多三种口服降糖药），并有至少一次自我报告的减肥尝试失败史。参与者通过交互式网络响应系统按1:1:1:1的比例随机分配，接受每周一次的皮下注射（自行给药）安慰剂或瑞他鲁肽4 mg、9 mg或12 mg。主要终点为80周时体重较基线的百分比变化（瑞他鲁肽9 mg和12 mg组与安慰剂组比较），4 mg组与安慰剂组比较为关键次要终点。疗效分析包括所有随机分配的参与者，缺失数据采用处理方案估计量主要多重插补策略进行填补。安全性分析包括所有接受至少一次试验药物给药的随机参与者。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT05929079（已完成）。

## 结果
2023年7月11日至2024年11月1日，共筛选2047名参与者，其中1152名（平均年龄55·1岁[标准差10·8]，女性554例[48%]，男性598例[52%]，白人种族672例[58%]）被随机分配至瑞他鲁肽4 mg组（n=292）、9 mg组（n=284）、12 mg组（n=287）或安慰剂组（n=289）。基线时，平均BMI为38·2 kg/m2（SD 7·4），平均HbA1c为7·71%（1·07），肥胖中位病程为21年（IQR 11–31），糖尿病中位病程为5·6年（2·6–10·4）。基线时，1152名参与者中1055例（92%）正在使用口服降糖药，包括双胍类、SGLT2抑制剂、磺脲类及其他口服降糖药。1152名参与者中，965例（84%）完成了研究药物治疗。对于处理方案估计量，80周时体重较基线的平均百分比变化为：瑞他鲁肽4 mg组为?11·9%（SE 0·6），9 mg组为?16·8%（0·7），12 mg组为?18·8%（0·7），安慰剂组为?5·1%（0·7）。与安慰剂组相比的估计治疗差异（体重百分比变化）为：瑞他鲁肽4 mg组?6·9%（95% CI ?8·7至?5·1），9 mg组?11·8%（?13·7至?9·8），12 mg组?13·8%（?15·8至?11·8）（所有p<0·0001）。最常报告的不良事件为胃肠道事件，瑞他鲁肽组较安慰剂组更为常见（腹泻：4 mg组80例[27%]/292例，9 mg组95例[34%]/284例，12 mg组96例[34%]/286例，安慰剂组38例[13%]/287例；恶心：4 mg组40例[14%]，9 mg组59例[21%]，12 mg组80例[28%]，安慰剂组23例[8%]）。低血压和感觉异常在瑞他鲁肽组较安慰剂组更频繁（低血压：4 mg组4例[1%]，9 mg组14例[5%]，12 mg组18例[6%]，安慰剂组1例[<1%]；感觉异常：4 mg组13例[4%]，9 mg组16例[6%]，12 mg组21例[7%]，安慰剂组2例[1%]）。因不良事件或死亡导致的永久停药在瑞他鲁肽9 mg组（33例[12%]）和12 mg组（22例[8%]）较4 mg组（11例[4%]）和安慰剂组（14例[5%]）更为频繁。瑞他鲁肽4 mg组2例死亡，9 mg组3例，12 mg组1例，安慰剂组1例；所有死亡均被研究者判定为与研究干预无关。

## 解读
瑞他鲁肽治疗使肥胖合并2型糖尿病患者体重显著改善，并伴有血糖控制改善，其安全性特征与其他具有GLP-1受体激动活性的药物基本一致。这些结果表明，瑞他鲁肽可能有效治疗2型糖尿病患者的肥胖。

## 资助
礼来公司。

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# 引言

肥胖是一种慢性、易复发的疾病，在2型糖尿病的发生和进展中起着核心作用。过多的、功能失调的脂肪组织，包括肝脏、骨骼肌和胰腺中的异位脂肪沉积，会引发胰岛素抵抗、β细胞应激和全身性炎症。这些机制也将肥胖与心血管、肾脏、肝脏和代谢性疾病联系起来。在此背景下，体重减轻超过10–15%可能具有改变疾病进程的作用，有可能使2型糖尿病缓解，并改善长期心血管结局和死亡率。

受体靶向策略的不断进步提高了肥胖的减重效果，但2型糖尿病患者的减重反应仍然较弱。GLP-1受体激动剂在血糖控制的同时展现了具有临床意义的减重效果，而对互补通路的联合靶向则进一步拓展了减重和血糖控制效果。替尔泊肽（tirzepatide）对GIP和GLP-1受体的激动作用，以及卡格利肽-司美格鲁肽（cagrilintide-semaglutide）对胰淀素和GLP-1受体的共同激动作用，各自实现了比单纯GLP-1受体激动更大的减重效果，但在上述两种干预中，2型糖尿病患者的减重效果始终不如非糖尿病患者。造成这种差异的机制尚未阐明。目前在肥胖合并2型糖尿病患者中实现更大程度减重的疗法仍存在未被满足的需求。根据临床前数据，胰高血糖素受体激动作用可增强中枢食欲抑制、调节肝脏底物代谢并增加能量消耗，这些作用可能与GIP和GLP-1受体激动剂在减重方面产生协同效应。

瑞他鲁肽是一种试验性的GIP、GLP-1和胰高血糖素受体激动剂，在为期80周的3期试验中，使用处理方案估计量，在不合并2型糖尿病的肥胖参与者中实现了高达25%的体重减轻，接受12 mg剂量的参与者中37%达到了至少30%的体重减轻。在3期TRANSCEND-T2D-1试验中，40周时使用处理方案估计量观察到HbA1c较基线降低1·9%、体重降低15·3%。至最终评估时体重持续减轻，未见平台期迹象。

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# 研究背景

## 本研究前的证据
2026年7月29日，我们使用以下检索词搜索PubMed："obesity or overweight"或"type 2 diabetes"且"glucagon-like peptide 1 receptor agonist (GLP-1)"或"glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)"或"glucagon"，无日期或研究时长限制。检索结果显示，GLP-1受体激动剂和GLP-1/GIP双受体激动剂治疗在肥胖合并2型糖尿病参与者中可实现显著的体重和HbA1c降低。在同时患有2型糖尿病的肥胖人群中，减重效果一直较为困难且不够显著。目前观察到的最高疗效来自GIP和GLP-1双受体激动剂替尔泊肽、胰淀素/GLP-1受体共同激动剂卡格利肽-司美格鲁肽，以及GIP/GLP-1/胰高血糖素三重受体激动剂瑞他鲁肽。在一项针对2型糖尿病参与者的3期试验中，瑞他鲁肽展示的减重效果超越了GLP-1受体激动剂和GIP/GLP-1双受体激动剂的效果。

## 本研究的附加价值
TRIUMPH-2是一项为期80周的3期试验，评估瑞他鲁肽（4 mg、9 mg或12 mg）作为生活方式改变的辅助治疗，在BMI≥27 kg/m2且患有2型糖尿病的成人中的疗效和安全性。主要终点聚焦于体重变化。瑞他鲁肽治疗使体重减轻显著优于该人群中此前GLP-1受体激动剂和GIP/GLP-1双受体激动剂的疗效。在基线BMI≥35 kg/m2的亚组中，减重效果更为显著。此外，瑞他鲁肽治疗与HbA1c降低、心血管代谢危险因素改善以及生活质量提升相关。安全性特征与其他GLP-1受体激动剂和GIP/GLP-1双受体激动剂基本相似，最常见的不良事件为胃肠道事件。TRIUMPH-2证明，瑞他鲁肽可为肥胖合并2型糖尿病患者带来具有临床意义且显著的减重效果，并伴有血糖控制、心血管代谢危险因素和生活质量的改善。

## 所有可用证据的启示
TRIUMPH-2的结果表明，瑞他鲁肽可能推动肥胖合并2型糖尿病患者的治疗进展——这一人群中减重一直较为困难。瑞他鲁肽在实现显著减重的同时，改善了血糖控制和心血管代谢危险因素，安全性特征与其他具有GLP-1受体激动活性的药物基本一致。这些发现支持将肥胖治疗作为肥胖合并2型糖尿病患者的治疗策略。仍需进一步研究以确定这些获益是否可转化为其他肥胖相关并发症的改善。

我们的研究旨在评估每周一次瑞他鲁肽在BMI≥27 kg/m2且患有2型糖尿病参与者中80周治疗的疗效和安全性。

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# 片段摘录

## 研究设计与参与者
TRIUMPH-2是一项为期80周的3期双盲、平行组、随机、安慰剂对照试验。该试验采用篮式设计，在阿根廷、澳大利亚、巴西、印度、墨西哥、罗马尼亚、美国和美国的92个中心（包括医疗和研究中心及医院）开展。整体研究设计包括一个针对肥胖合并2型糖尿病参与者的主方案，以及一个针对阻塞性睡眠呼吸暂停参与者的篮子研究。

## 参与者
[见原文]

## 结果
2023年7月11日至2024年11月1日，共筛选2047名参与者是否符合入组条件，其中1152名被随机分配至瑞他鲁肽4 mg组（n=292）、瑞他鲁肽9 mg组（n=284）、瑞他鲁肽12 mg组（n=287）或安慰剂组（n=289；图1）。安慰剂组中2名患者和瑞他鲁肽12 mg组中1名患者因未接受研究治疗而被排除在安全性分析之外。总体而言，965名参与者完成了研究药物治疗（瑞他鲁肽4 mg组262例[90%]，9 mg组229例[81%]）。

## 讨论
在本项针对肥胖合并2型糖尿病成人的3期试验中，每周一次瑞他鲁肽达到了主要终点，产生了迄今在该人群中报道的最大体重减轻。到80周时，体重减轻最高达18·8%（安慰剂组为5·1%），基线BMI≥35 kg/m2的参与者中最高达21·9%。这一平均减重幅度此前仅在无2型糖尿病的人群中报道过。

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## 利益声明
VB曾担任Abbott Diabetes Care、Boehringer Ingelheim、Dexcom、Eli Lilly、Insulet、Novo Nordisk和Sanofi的顾问；曾作为Abbott Diabetes Care、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Eli Lilly、Merck、Novo Nordisk和Sanofi的演讲者；并参与了Novo Nordisk、Eli Lilly和Sanofi的研究活动。CWlR报告来自欧盟创新医药倡议、爱尔兰研究委员会、爱尔兰科学基金会、Anabio以及卫生部的资助。

## 致谢
本研究由礼来公司资助。我们感谢所有研究者、研究团队成员以及最重要的研究参与者。医学写作支持由礼来公司的Emer Farrell、Gayathri Ashok和Lindsey Kennedy提供。

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**作者：** Virginia Bellido | Carel W le Roux | Elif I Ekinci | Petter Bjornstad | Juan P Frias | Kathryn Giblin | Sarah Eyde | So Young Park | Jo?o Ferro | Caroline Johnson | Amanda Taylor