Garetosmab是一种阻断activin A的抗体，其在纤维发育不良骨化病（FOP）中的疗效与安全性研究（OPTIMA）：一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验

《The Lancet》：Efficacy and safety of garetosmab, an activin A-blocking antibody, in fibrodysplasia ossificans progressiva (OPTIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial

　　

摘要

背景

遗传性进行性纤维异常骨化症（Fibrodysplasia Ossificans Progressiva, FOP）是一种极罕见的遗传性疾病，会导致韧带、肌腱和肌肉发生进行性异位骨化，从而导致残疾和过早死亡。FOP由activin受体1A（ACVR1）的杂合功能获得性突变引起，使得该受体能被activin A（ActA）异常激活——而activin A正常作用是抑制该受体——从而驱动异位骨形成。在临床前模型和早期一项针对FOP的2期临床试验（LUMINA-1）中，阻断ActA的抗体（garetosmab）可防止异位骨化。本研究旨在评估garetosmab在成人FOP患者中的疗效和安全性。

方法

OPTIMA是一项在16个国家和地区18个研究中心开展的随机、双盲、安慰剂对照3期试验。年龄≥18岁的FOP患者按1:1:1比例随机分配至每月静脉注射安慰剂、garetosmab 3 mg/kg或garetosmab 10 mg/kg组。随机分组依据基线累积模拟关节受累量表（Cumulative Analogue Joint Involvement Scale）评分及是否曾参加LUMINA-1研究进行分层。主要疗效终点和安全终点分别为第56周新异位骨病变总数以及截至第56周的治疗相关特殊关注不良事件（AESIs），分析纳入所有至少接受过一次研究药物给药的随机分组参与者。本试验已在美国临床试验注册平台注册（NCT05394116）；试验正在进行中（已完成主要终点），目前不再招募受试者。

结果

2022年11月21日至2024年7月4日期间，共67名受试者接受筛选，其中63名入组并随机分组（安慰剂组21例，garetosmab 3 mg/kg组19例，garetosmab 10 mg/kg组23例）。平均年龄为26.6岁（标准差6.8岁）；女性38例（60%），男性25例（40%）。62名受试者完成了56周治疗；安慰剂组1名受试者于第53周退出。新异位骨病变总数在使用garetosmab治疗后显著降低：安慰剂组19处病变，garetosmab 3 mg/kg组1处（与安慰剂相比的风险比：0.06 [95% CI 0.00–0.73]；p=0.027），garetosmab 10 mg/kg组2处（与安慰剂相比的风险比：0.10 [0.01–0.76]；p=0.026）。治疗相关AESIs在21名接受安慰剂的受试者中发生1例（5%），19名接受garetosmab 3 mg/kg的受试者中为0例，23名接受garetosmab 10 mg/kg的受试者中为4例（17%）；所有AESI均被认为与治疗相关。未发生死亡事件。

结论

Garetosmab显著减少了新异位骨病变的数量，为其作为FOP有效且总体耐受良好的疾病修饰疗法提供了有力证据。

资助

Regeneron制药公司。

引言

进行性纤维异常骨化症（FOP）是一种极罕见的、进行性遗传性疾病，由activin受体1（ACVR1）的杂合显性功能获得性错义突变引起。FOP导致韧带、肌腱和肌肉的进行性异位骨化，引起关节固定和强直，导致严重残疾和过早死亡，主要死因为心肺功能衰竭。FOP患者还常经历被称为"发作"的间歇性、疼痛性炎症症状。

FOP的当前临床管理主要集中在避免损伤，以及在损伤或残疾发生后提供支持性护理。近期FOP医学指南侧重于早期诊断、避免损伤和医源性伤害、对症处理发作症状以及监测新疗法。遗憾的是，试图切除异位骨并重新活动关节的外科手术会导致与手术相关的更为严重的骨化，因此手术不推荐。使用高剂量糖皮质激素和非甾体抗炎药缓解软组织炎症症状是目前最广泛采用的标准治疗方案。然而，这些疗法无法阻止异位骨化，因此不能延缓疾病进展；此外还伴随着已知的长期不良事件。帕洛沃替尼（Palovarotene），一种视黄酸受体γ激动剂，已在一些国家获批用于FOP成人及儿童（女性≥8岁，男性≥10岁）减少异位骨化体积。该药物基于单臂研究数据获批，提示与历史对照相比可能部分减少骨形成，但该疗法存在严重副作用，包括儿童骨骺板融合。

研究背景

本研究之前的证据

我们在PubMed数据库中检索2010年1月1日至2026年3月11日发表的文献，使用MeSH检索词"fibrodysplasia ossificans progressiva"，限定为随机对照试验和英文同行评议出版物。进行性纤维异常骨化症（FOP）是由activin A受体1的功能获得性突变引起的，使得该受体能被activin A异常激活（activin A正常作用是抑制该受体），从而驱动异位骨化。直到近期，FOP的临床管理主要侧重于避免损伤以及使用糖皮质激素和非甾体抗炎药对症处理发作症状。这些疗法不能阻止异位骨形成或疾病进展，并伴有长期不良效应。帕洛沃替尼（一种视黄酸受体γ激动剂）已在一些国家获批用于减少FOP患者的异位骨化体积。该药物基于单臂研究数据获批，通过与历史对照比较提示其可能部分减少异位骨化；但该疗法存在显著不良事件，包括儿童骨骺板融合。因此，对于能够显著阻止新异位骨病变并提供持久发作控制的、安全有效的FOP治疗方案，仍存在明确的未满足需求。我们首先证明了garetosmab（REGN2477）——一种选择性结合activin A并阻断其激活突变activin受体1能力的全人源单克隆抗体——可在FOP临床前模型中减少新异位骨形成。随后我们开展了LUMINA-1随机、双盲、安慰剂对照2期临床试验，评估了44名成人FOP患者每4周给予garetosmab 10 mg/kg与安慰剂的对比安全性和疗效。虽然garetosmab未能减少异位病变的总体积，但在28周双盲治疗期间，与安慰剂相比，garetosmab使新异位骨病变的活动度（减少约97%）和体积（减少约90%）均显著降低。在开放标签扩展期（至第76周）所有受试者均接受活性药物治疗时，未观察到任何受试者出现新异位骨病变。Garetosmab与安慰剂相比，鼻出血、睫毛脱落以及皮肤和软组织感染的发生率更高。44例受试者中有5例在开放标签期死亡，死因与已知的FOP死因及类似年龄和疾病状态下的预期寿命相符。

本研究的附加价值

本OPTIMA 3期试验旨在进一步评估garetosmab每4周10 mg/kg在成人FOP中的疗效和安全性，同时也评估较低剂量（3 mg/kg每4周），以确定能否在潜在改善的安全性特征下维持疗效。在第56周，两种剂量的garetosmab均能有效预防新异位骨病变，与安慰剂相比，新异位骨病变数量均显示出显著且具有统计学意义的减少。此外，在第56周，与安慰剂相比，两种剂量的garetosmab均显示出新异位骨病变体积降低超过99%（描述性指标）。Garetosmab 10 mg/kg还额外证明了在医生报告的发作症状方面具有统计学显著影响。Garetosmab 10 mg/kg和3 mg/kg均具有良好的耐受性，试验期间未发生死亡事件。

现有所有证据的启示

本3期OPTIMA试验的结果，与之前2期LUMINA-1试验的结果相结合，为garetosmab在成人FOP中的疗效和安全性提供了有力证据。鉴于garetosmab可阻止新异位骨形成、停止影像学疾病进展，并降低医生报告的发作症状，且其安全性总体良好，garetosmab有望成为FOP一种有效的疾病修饰疗法。

由于FOP的极罕见性质以及当前治疗选择的局限性，对于能够显著阻止新异位骨病变并提供持久发作控制的治疗方案，仍存在明确的未满足需求，这需要得到良好对照试验的验证。FOP病因学理解的一项重大进展在于认识到，ACVR1中的FOP突变使得该突变受体能被activin A异常激活（activin A正常是该受体的抑制剂），从而驱动异常骨生长。Garetosmab是一种使用VelocImmune技术制备的在研全人源单克隆抗体，可选择性结合activin A并阻断其激活突变ACVR1的能力。在FOP临床前模型中，已证明使用garetosmab抑制activin A信号通路可阻止异位骨化。此外，在2期LUMINA-1试验中，garetosmab已证明可减少FOP患者的异位骨病变和发作症状。本文中，我们报告了3期OPTIMA研究的主要发现，该研究比较了两种剂量garetosmab与安慰剂在FOP中的疗效和安全性。

段落摘要

研究设计

OPTIMA 3期试验是一项随机、多中心、平行组、双盲、安慰剂对照试验，在16个国家和地区的18家医院和医疗机构开展（巴西、中国、哥伦比亚、智利、芬兰、法国、中国香港、意大利、日本、马来西亚、荷兰、波兰、南非、西班牙、英国和美国）。研究包括4周筛选期、双盲治疗期（DBTP；第1天至第56周）以及可选的延长双盲治疗期或观察期（≥28周）

结果

本分析报告的是本3期试验最初56周治疗的结果，研究时间从2022年11月21日（首例受试者首次访视）至2025年7月18日（数据截止日期；即所有受试者均已完成或有条件完成第56周访视的时间点）。2022年11月21日至2024年7月4日期间，67名受试者接受筛选，其中63名入组并随机分配接受安慰剂（n=21）、garetosmab 3 mg/kg（n=19）或garetosmab 10 mg/kg（n=23）

讨论

2期LUMINA-1试验是目前为数不多的在FOP中开展的随机、双盲、安慰剂对照研究之一，该研究提供了有力证据表明garetosmab（每4周10 mg/kg）可预防FOP新异位骨病变。本3期OPTIMA试验确认了garetosmab在FOP中的疾病修饰作用，且具有总体良好的安全性特征。两种剂量的garetosmab（每4周3 mg/kg和10 mg/kg）均能有效预防新异位骨病变的形成，并

利益冲突声明

RPa是OPTIMA试验的主要研究者（PI），该试验由Regeneron制药公司资助。SR、MZ、DGT、JG、RJS、DóO、ANE、RPo、BH和GDY是Regeneron制药公司的员工兼股东。PD是巴西OPTIMA试验的主要研究者（PI），该试验由Regeneron制药公司资助；PD是遗传性进行性纤维异常骨化症国际临床委员会（ICCFOP）成员；是Tin Soldiers巴西项目顾问委员会成员及项目负责人；同时也是医

致谢

本研究由Regeneron制药公司资助。我们感谢所有受试者、其家属以及参与本研究的所有研究者。我们感谢Bret Musser对研究方案的贡献及统计分析监督工作。医学写作支持由Kerren Davenport提供，编辑支持由Elke Sims提供，两人均来自英国Knutsford的Prime集团；该支持由Regeneron制药公司根据良好出版

作者名单

Riccardo Papa | Susan Rhee | Patricia Delai | Keqin Zhang | Ignacio Brice?o Balcázar | Kavitha Rethanavelu | Toshifumi Fujiwara | Kenichi Mishima | Jacek Tabarkiewicz | Thomas Funck-Brentano | Raphaella Stander | Javier Bachiller-Corral | Kathryn M Dahir | E Marelise W Eekhoff | Matti Hero | Evelyn Kuong | Naoto Uemura | Meijian Zhou | Dinko Gonzalez Trotter | Jing Gu | LaToya M Hannah