《The Lancet》：Radiotherapy versus observation following surgical resection of WHO grade 2 atypical meningioma (ROAM/EORTC-1308): an international, multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial
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专业翻译摘要
**背景**
WHO 2级非典型脑膜瘤是一种原发性脑肿瘤，即使经过完全手术切除，复发风险仍然较高。辅助放疗的作用尚不明确。研究人员旨在评估对于新诊断的非典型脑膜瘤并接受完全手术切除的患者，辅助放疗能否相比观察降低复发风险。
**方法**
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专业翻译摘要
**背景**
WHO 2级非典型脑膜瘤是一种原发性脑肿瘤，即使经过完全手术切除，复发风险仍然较高。辅助放疗的作用尚不明确。研究人员旨在评估对于新诊断的非典型脑膜瘤并接受完全手术切除的患者，辅助放疗能否相比观察降低复发风险。
**方法**
ROAM/EORTC-1308是一项国际、多中心、开放标签、III期随机对照试验，在11个国家的58家医院和学术中心开展。研究中心需具备适当的多学科专业知识、神经外科和放疗设施。年龄16岁及以上、经外科医生评估为完全手术切除的新诊断非典型脑膜瘤患者，按1:1随机分配至辅助放疗组或观察组。随机化通过网络界面完成，使用大小为2和4的随机区组，并按地点（英国或非英国）分层。放疗组受试者接受分次外照射调强放疗（intensity-modulated radiotherapy, IMRT），总剂量60 Gy，分30次，共6周。受试者至少随访4年。主要终点为无病生存期（disease-free survival, DFS），定义为从手术至MRI确认复发或任何原因死亡的时间，在意向性治疗（intention-to-treat, ITT）人群中分析。安全性分析在按实际治疗（as-treated）人群中进行。试验已在ISRCTN注册（ISRCTN71502099），并已完成。
**结果**
2016年4月28日至2021年5月21日期间，评估了990例患者的合格性，其中157例被随机分配至放疗组（n=78）或观察组（n=79）。中位年龄为57.40岁（IQR 49.09–66.93）；84例（54%）为女性，73例（46%）为男性。中位随访64个月（IQR 50–75），放疗组78例中11例（14%）发生脑膜瘤复发，观察组79例中24例（30%）复发。放疗组5年无病生存率为79.9%（95% CI 67.6–87.9），观察组为64.3%（95% CI 51.9–74.2），绝对差异为15.6个百分点（95% CI 0.6–30.5）。与观察组相比，放疗组的无病生存期显著改善（风险比[hazard ratio, HR] 0.51 [95% CI 0.27–0.97]；p=0.0396）。放疗组66例受试者中5例（8%）发生2级或3级放疗相关严重不良事件，无治疗相关死亡。
**解读**
研究结果提示，对于完全手术切除的非典型脑膜瘤患者，当预防复发的价值被认为高于放疗潜在延迟不良效应时，应考虑辅助放疗。这一实践将通过减少脑膜瘤复发使患者获益。决策应基于与患者的个体化讨论。
**资助**
英国国家健康与护理研究所卫生技术评估项目、欧洲癌症研究与治疗组织脑肿瘤组和放射肿瘤组，以及澳大利亚健康研究委员会和医学研究委员会。
论文解读
### 研究背景与问题
脑膜瘤约占成人原发性脑肿瘤的25%–33%，年发病率约为6–8/10万人年，发病高峰在40–60岁之间。根据WHO分类，脑膜瘤分为1级（良性）、2级（非典型）和3级（间变型）。非典型脑膜瘤占所有脑膜瘤的25%–30%，具有较高的复发风险。对于症状性或进展性脑膜瘤，标准治疗为手术切除，切除程度是重要的预后因素。对于WHO 1级脑膜瘤，完全切除（Simpson I–III级术后通常仅进行影像学随访即可获得较低的复发率；而WHO 3级脑膜瘤因复发风险极高，术后均接受辅助放疗。然而，完全切除的非典型脑膜瘤的最佳术后管理方案仍不明确，其5年术后复发率约为39%–58%。尽管辅助放疗可能降低复发风险，但其可能带来短期和长期不良反应（包括神经认知功能损伤），而复发后需要再次手术或挽救性放疗同样会影响健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）。此前，相关治疗指南几乎完全基于小型单中心回顾性研究，缺乏随机对照试验证据，因此临床实践中对完全切除的非典型脑膜瘤应进行观察还是辅助放疗存在巨大争议。
### 研究目的与设计
研究人员开展了一项国际多中心、开放标签、III期随机对照试验（ROAM/EORTC-1308），旨在比较完全手术切除的非典型脑膜瘤患者中，早期辅助放疗与单纯观察对肿瘤复发风险的影响。该试验在11个国家的58家医院和学术中心进行，奥地利、澳大利亚、比利时、爱尔兰、法国、德国、新西兰、意大利、西班牙、瑞士和英国的研究中心参与。研究于2016年4月28日至2021年5月21日完成入组，共随机分配157例患者（放疗组78例，观察组79例）。入组患者年龄≥16岁，经组织学确诊为新诊断非典型脑膜瘤，并接受外科医生评估的完全切除术（Simpson I–III级WHO体能状态评分≤2。排除神经纤维瘤病2型、多发或放疗诱导的脑膜瘤、视神经鞘肿瘤、既往颅内肿瘤或活动性第二恶性肿瘤患者。
### 主要技术方法
研究人员采用的关键技术方法包括：1）基于网络的交互式随机系统，使用长度为2和4的随机可变区组，按地点（英国或非英国）分层，实现1:1随机分组；2）放疗组患者接受分次外照射调强放疗（intensity-modulated radiotherapy, IMRT），总剂量60 Gy，分30次、6周完成。研究实行前瞻性放疗质量保证程序，所有放疗靶区和计划在开始前均需经中心评审通过；3）所有患者按照统一方案进行标准化MRI和临床随访，随访时限至少4年、最长8年；4）使用EORTC生命质量核心问卷（QLQ-C30）和脑肿瘤专用问卷（QLQ-BN20）及EQ-5D-5L评估健康相关生活质量；5）在UK和爱尔兰开展神经认知功能评估，使用经过验证的标准化测试评估记忆、执行功能、加工速度、语言和视空间能力；6）收集肿瘤组织进行全基因组DNA甲基化微阵列分析和下一代测序，并使用DKFZ脑肿瘤分类器进行甲基化分型。所有分子学分析均为探索性post-hoc分析。
### 研究结果
#### 主要终点：无病生存期
在中位随访64个月（IQR 50–75）时，放疗组78例中11例（14%）出现脑膜瘤复发，观察组79例中24例（30%）复发。在意向性治疗人群中，放疗组无病生存期显著优于观察组（HR 0.51 [95% CI 0.27–0.97]；p=0.0396）。放疗组5年无病生存率为79.9%（95% CI 67.6–87.9），观察组为64.3%（95% CI 51.9–74.2），绝对差异15.6个百分点。敏感性分析显示，按实际治疗人群（放疗组66例、观察组91例）的结果方向一致（HR 0.54 [95% CI 0.28–1.04]；p=0.0642）。
#### 次要终点：健康相关生活质量与神经认知功能
两组患者健康相关生活质量各维度在基线和5年时总体相似。放疗组平均总体健康状况评分由基线67.1分升至5年时81.3分，观察组由72.4分变为71.2分。UK和爱尔兰共75例患者提供了神经认知功能数据，两组间未观察到明确差异，但随访期数据缺失率较高，结论需谨慎解读。
#### 二线治疗与总生存
观察组24例患者接受了复发后的二线治疗，放疗组8例。观察组最常见的二线治疗为放疗和放射外科，放疗组则为再程放疗和放射外科。两组二线治疗时间相似。全试验共发生13例死亡，两组均无治疗相关死亡，5年总生存率无显著差异（OR 0.91 [95% CI 0.27–3.05]）。
#### 安全性分析
放疗组47例（71%）报告228起不良事件，观察组42例（46%）报告128起。与放疗相关的早期不良事件（放疗后90天内）见于30例（45%）放疗组患者，均为1–2级，最常见为头皮红斑、脱发、疲劳和头痛。晚期放疗相关不良事件（90天后）见于17例（26%），均为1–2级。放疗组有2例发生早期2–3级严重不良事件（头痛和癫痫），3例发生晚期2级严重不良事件（包括放射性视神经炎），但均康复或遗留轻微后遗症。未观察到放疗诱发的第二肿瘤。
#### 分子亚组探索性分析
132例（84%）肿瘤组织可用于分子分析。当依据甲基化分型（良性vs中间型或恶性）调整后，放疗组无病生存期仍显著改善（HR 0.49 [95% CI 0.25–0.95]；p=0.0358）；依据综合评分（低vs中或高）调整后结果相似（HR 0.46 [95% CI 0.23–0.88]；p=0.0203）。按2021年WHO分类，5例（4%）患者应重新归类为3级脑膜瘤，但两组间分布均衡。放疗组有2例存在纯合CDKN2A/B缺失，观察组有1例存在TERT启动子突变、2例纯合CDKN2A/B缺失。
### 讨论与结论
该研究是首个评估完全切除的非典型脑膜瘤辅助放疗价值的III期随机对照试验。结果显示，辅助分次放疗显著降低复发风险，且未发现明确的生活质量或神经认知功能损害，放疗相关毒性可接受。研究表明，对于完全切除的非典型脑膜瘤患者，当预防复发的重要性超过放疗潜在远期不良反应时，应考虑辅助放疗。分子探索性分析进一步表明，放疗的获益独立于固有肿瘤生物学特征，且甲基化分型和综合评分为预后判断提供了优于WHO分级的价值。研究局限性包括：开放标签设计、未进行中枢影像学复核、神经认知和HRQoL数据随随访时间大量缺失、放疗组部分患者未接受指定干预可能造成结果低估。长期随访仍需要评估总生存和极晚期毒性。该试验为国家和国际指南提供了最高级别证据，并提示辅助放疗应纳入临床决策讨论。
