每8周长效注射 cabotegravir–rilpivirine 在撒哈拉以南非洲病毒学抑制的HIV青少年中维持病毒学抑制优于每日口服TLD：LATA随机、开放标签、多中心、96周非劣效性试验

《The Lancet》：Switch to injectable cabotegravir–rilpivirine given every 8 weeks in adolescents living with HIV with virological suppression in sub-Saharan Africa (LATA): a randomised, open-label, multicentre, 96-week non-inferiority trial

　　

背景：与其它年龄组相比，感染HIV的青少年治疗结局较差，可能从长效注射剂（LAI）抗逆转录病毒治疗（ART）中获益。研究人员评估了在非洲病毒学抑制的感染HIV青少年中，LAI cabotegravir–rilpivirine 与每日口服ART相比的疗效和安全性。

方法：LATA是一项随机、开放标签、多中心、非劣效性试验，从肯尼亚、南非、乌干达和津巴布韦的5家诊所招募年龄12岁至<20岁的感染HIV青少年。参与者必须在超过12个月内病毒学抑制（HIV-1病毒载量<50 copies per mL）且既往无治疗失败。参与者以1:1随机分配接受LAI cabotegravir–rilpivirine（LAI组）或每日口服多替拉韦–拉米夫定–替诺福韦 disoproxil fumarate（dolutegravir–lamivudine–tenofovir disoproxil fumarate，TLD；对照组）。随机化按临床中心和感染方式（垂直 vs 水平或其他）分层。参与者、临床人员和研究人员对治疗分配非盲，而检测病毒载量的实验室人员保持盲态。LAI组参与者在第4、8、16周及此后每8周接受cabotegravir（600 mg）–rilpivirine（900 mg）肌内注射。对照组参与者每日接受口服固定剂量复方多替拉韦（50 mg）–拉米夫定（300 mg）–替诺福韦 disoproxil fumarate（300 mg）。病毒载量每24周检测一次。主要结局是第96周前连续两次（确认）病毒载量测量值等于或高于50 copies per mL的参与者比例，采用调整Kaplan–Meier方法按意向治疗估计。非劣效界值和置信水平取决于对照组事件率（6%事件率时，8·9%界值，99% CI）。若证明非劣效，则以α=5%水平评估优效性。该试验已完成并在ClinicalTrials.gov注册，NCT05154747。

结果：2023年6月22日至2024年4月15日，560名筛查的感染HIV青少年中有476名入组LATA，并随机分配至LAI组（n=235）或对照组（n=241）。476名随机参与者中，466名（98%）为垂直获得HIV，200名（42%）来自乌干达，128名（27%）来自津巴布韦，77名（16%）来自肯尼亚，71名（15%）来自南非。中位年龄为16·5岁（IQR 14·8–18·1），256名（54%）为女性，220名（46%）为男性，474名（>99%）为Black，既往ART中位持续时间为11·7年（IQR 8·5–14·1）。中位随访为120周（IQR 104–128）。LAI组有2名参与者在第96周前确认病毒载量≥50 copies per mL（Kaplan–Meier估计比例0·9%，95% CI 0·0–2·2），对照组有15名（6·4%，3·7–9·8）（估计差异–5·5%，99% CI –10·3至–1·5）。LAI符合非劣效标准并显示优于对照组（p=0·0013）。至随访结束时，7名参与者永久停用LAI（1名确认病毒载量≥200 copies per mL，2名LAI相关不良事件[严重超敏反应；非严重药疹]，1名肺结核，2名计划妊娠，1名参与者选择）。LAI组有14例严重不良事件（14名参与者），包括1例凶杀，对照组有18例（12名参与者），包括1例转移性骨肉瘤死亡（风险比[HR] 1·16，95% CI 0·54–2·51；p=0·71）。唯一与治疗相关的严重不良事件是超敏反应。LAI组有31例≥3级不良事件（27名参与者），对照组有34例（26名参与者）（HR 1·07，0·62–1·83；0·81）。这些事件包括4例注射部位反应（均在LAI组）；除此之外，两组不良事件特征相似。

解释：在病毒学抑制的感染HIV青少年中，LAI cabotegravir–rilpivirine在维持病毒学抑制方面优于TLD，未观察到新的安全性问题。这些发现支持LAI cabotegravir–rilpivirine作为该人群的维持治疗选择。

资助：欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系（EDCTP2）、Janssen、英国医学研究理事会。

《The Lancet》发表的LATA试验由Mutsa Bwakura-Dangarembizi、Elizabeth Chappell、Cissy Kityo等作者开展。研究背景：2024年全球估计有157万青少年（10–19岁）感染HIV（人类免疫缺陷病毒），约90%居住在撒哈拉以南非洲。与年幼儿童和成人相比，感染HIV青少年治疗结局更差，包括依从性差、病毒学抑制率低、更易脱离照护和死亡率增加。这些结局反映青少年特有挑战，如服药负担、父母丧失、独立性增加、污名、心理健康问题和向成人照护过渡。尽管低-中收入国家几乎普遍采用多替拉韦–拉米夫定–替诺福韦 disoproxil fumarate（dolutegravir–lamivudine–tenofovir disoproxil fumarate，TLD）作为一线治疗，这些障碍持续存在，可能通过长效抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）解决。成人中每4或8周LAI cabotegravir–rilpivirine已显示非劣效，但青少年证据主要来自单臂MOCHA试验，且非洲随机证据缺乏。LATA旨在评估每8周LAI cabotegravir–rilpivirine在非洲病毒学抑制青少年中是否非劣于每日口服TLD。

研究设计与关键方法（≤250字）：LATA为随机、开放标签、多中心、平行、非劣效性试验，在肯尼亚、南非、乌干达（两个中心）和津巴布韦五个中心开展。样本为12岁至<20岁、体重≥35 kg、既往12个月病毒学抑制（HIV-1病毒载量<50 copies per mL）且无治疗失败史的感染HIV青少年。参与者1:1随机分配至每8周肌内注射cabotegravir（600 mg）–rilpivirine（900 mg）组或每日口服TLD对照组，按中心和感染方式分层。病毒载量每24周检测。主要结局为第96周前连续两次确认病毒载量≥50 copies per mL的比例，采用调整Kaplan–Meier方法按意向治疗（intention to treat，ITT）分析；非劣效界值随对照组事件率调整，若非劣效则评估优效性。试验注册号NCT05154747。

研究结果：
入组与基线特征：2023年6月22日至2024年4月15日，560名筛查者中476名入组，LAI组235名，对照组241名。466名（98%）垂直获得HIV；200名（42%）来自乌干达，128名（27%）来自津巴布韦，77名（16%）来自肯尼亚，71名（15%）来自南非。中位年龄16·5岁（IQR 14·8–18·1）；256名（54%）女性，220名（46%）男性；474名（>99%）为Black；既往ART中位11·7年（IQR 8·5–14·1）；中位随访120周（IQR 104–128）。

主要结局：通过ITT和调整Kaplan–Meier分析，LAI组2名参与者第96周前确认病毒反弹，估计比例0·9%（95% CI 0·0–2·2）；对照组15名，6·4%（3·7–9·8）；估计差异–5·5%（99% CI –10·3至–1·5），符合非劣效并显示优效（p=0·0013）。符合方案分析和敏感性分析结果相似。

次要结局：通过修改美国食品药品监督管理局（US Food and Drug Administration，FDA）snapshot算法，第96周病毒载量≥50 copies per mL者LAI组1名，对照组8名，差异–2·8%（95% CI –5·2至–0·5；p=0·018）。横向病毒载量<50 copies per mL在第48和96周LAI组更高。确认病毒载量≥200 copies per mL第96周差异–1·7%（95% CI –4·3至0·5）；≥1000 copies per mL差异0·0%（–1·3至1·7）。

耐药性：LAI组2名主要终点参与者病毒载量均≥1000 copies per mL；1名检出整合酶链转移抑制剂（integrase strand transfer inhibitor，INSTI）突变（G140GA、Q148R）和非核苷类逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI）突变（K101E、Y181C），另1名无主要国际抗病毒学会–美国（IAS–USA）突变。对照组8名可检测者中无主要INSTI突变。

安全性：至随访结束，LAI组7名永久停用LAI：1名确认病毒载量≥200 copies per mL，2名LAI相关不良事件（严重超敏反应；非严重药疹），1名肺结核，2名计划妊娠，1名参与者选择。LAI组14例严重不良事件（14名），包括1例凶杀；对照组18例（12名），包括1例转移性骨肉瘤死亡；HR 1·16（95% CI 0·54–2·51；p=0·71）。唯一治疗相关严重不良事件为超敏反应。≥3级不良事件LAI组31例（27名），对照组34例（26名），HR 1·07（0·62–1·83；p=0·81）。注射部位反应在LAI组常见，6782次注射中2241次报告，213名（91%）参与者出现，多数为1级，无4级或因注射部位反应停药。

实验室指标与患者报告结局：至第96周，LAI组总胆固醇升高更多，但总胆固醇/HDL比值变化相似。LAI组估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）升高，对照组下降。两组CD4下降相似；CD4/CD8比值LAI组维持，对照组下降。LAI组体重和体重指数（body mass index，BMI）增加更多（体重差1·09 kg，95% CI 0·43–1·74；BMI差0·59，0·35–0·82）。对照组自报依从性高（92%访视报告过去7天服用所有处方ART）。第96周艾滋病靶向生活质量（HIV/AIDS-targeted quality-of-life，HAT-QoL）两组相似；但在LAI组228名中215名（94%）报告LAI比每日药容易得多，11名（5%）稍容易，2名（1%）无差异。EuroQol-5 Dimension（EQ-5D）多数报告无问题（LAI组98%，对照组95%）。

讨论与结论翻译：讨论部分指出，LATA是首个在非洲感染HIV青少年中比较每8周LAI cabotegravir–rilpivirine与口服ART的随机试验，主要纳入垂直感染、病毒学抑制且已建立HIV照护的青少年。LAI在维持<50 copies per mL病毒抑制方面优于每日TLD。既往成人试验LATTE-2、FLAIR、CARES显示非劣效，但未显示优效；CARES在非洲、以TLD为对照、24周病毒载量监测，与LATA最相似。确认病毒载量≥200 copies per mL阈值在LAI失败者中均达到。INSTI耐药在LAI失败者中常见。对照组反弹率低可能与试验中每8周访视、24周病毒载量监测和依从支持有关，常规照护可能不同。注射部位反应常见但轻、短、耐受，无停药。体重、BMI、胆固醇差异可能反映对照组继续使用替诺福韦 disoproxil fumarate，以及LAI组停用多替拉韦。CD4下降与青春期年龄相关下降一致。参与者满意度高，但开放标签和自我选择可能影响报告。LATA优势包括四国、青少年年龄范围、世界卫生组织（WHO）推荐的一线TLD对照、24周病毒载量监测、乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）检测和预设非劣效边界。局限包括入组青少年已在长期ART中病毒学抑制且参与照护，限制推广至依从困难、治疗失败或参与差者；排除中高自杀风险；随访密集，99%维持期注射按时；水平感染青少年少。结论翻译：总之，LATA显示，在非洲病毒学抑制的感染HIV青少年中，主要为垂直感染，LAI cabotegravir–rilpivirine在维持<50 copies per mL病毒抑制方面优于每日口服TLD。96周随访未发现新的安全性问题，尽管不能排除罕见或长期不良效应。参与者偏好LAI，其为病毒学抑制的感染HIV青少年提供有效维持策略。LATA补充了CARES和IMPALA等非洲成人实用试验证据，拓宽了可能受益于LAI的人群。仍需进一步评估在依从困难、治疗失败或水平感染等其他青少年群体中的实施和影响。随着长效治疗在高收入环境中日益可及，确保HIV影响最严重地区公平可及对实现公共卫生潜力至关重要。