LIM激酶抑制剂减轻与混合性下尿路症状相关的大鼠模型中的前列腺增大及BOO相关逼尿肌压力

《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》：LIM Kinase Inhibitors Attenuate Prostate Enlargement and BOO-Associated Detrusor Pressure in Rat Models Relevant to Mixed LUTS.

　　

摘要

良性前列腺增生（BPH）和膀胱过度活动症（OAB）在男性中常同时存在，产生混合型下尿路症状（LUTS），而当前的联合药物治疗管理不当。LIM 激酶（LIMK）调节肌动蛋白细胞骨架重塑和平滑肌张力。在此，我们评估了两种 LIMK 抑制剂 SR7826 和 LIMKi3 在 BPH 和膀胱出口梗阻（BOO）大鼠模型中对前列腺和膀胱功能的体内影响。在 BPH 大鼠中，前列腺指数分别降低了 0.080 ± 0.018（SR7826，P < 0.01）和 0.058 ± 0.018（LIMKi3，P < 0.05）。上皮厚度分别降低了 17.71 ± 2.25 μm 和 18.27 ± 1.72 μm（均 P < 0.001）。在前列腺中，两种抑制剂均使结蛋白减少（P < 0.05），LIMKi3 使α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）减少（P < 0.001），并使波形蛋白增加（P < 0.01）。LIMKi3（而非 SR7826）使膀胱指数降低了 0.009 ± 0.002（P < 0.05）。膀胱壁结构和胆碱能诱导的收缩力得以保留。在 BOO 大鼠中，最大逼尿肌压力分别降低了 32.2 ± 5.4 cm H₂O（SR7826）和 32.8 ± 4.3 cm H₂O（LIMKi3）（均 P < 0.001）。总之，LIMK 抑制抑制了 BPH 大鼠的前列腺增生，并改变了前列腺收缩相关蛋白的表达，同时在不损害基线胆碱能收缩力的情况下减少了 BOO 相关的最大逼尿肌压力。LIMK1/2 抑制可能代表了一种针对混合 LUTS 的前列腺和膀胱成分的新型、病理生理驱动的治疗策略。

意义陈述

目前的混合型下尿路症状药物治疗依赖于联用α₁-肾上腺素受体阻滞剂（α₁-阻滞剂）和抗毒蕈碱药——具有不同靶点和叠加不良反应的药物。本研究证明 LIM 激酶抑制剂在大鼠模型中可减少前列腺增生和 BOO 相关的最大逼尿肌压力，同时保留基线胆碱能膀胱收缩力，确定了 LIMK 作为与排尿和储尿功能障碍都相关的候选跨器官靶点。

章节摘要

1. 引言

下尿路症状（LUTS），临床上分为排尿和储尿亚型，是一种影响 50% 以上 65 岁及以上男性的常见年龄相关性疾病。该疾病对生活质量（QoL）造成巨大负担，并增加了跌倒相关发病率和死亡率的风险[1], [2]。流行病学研究表明，近一半的男性 LUTS 患者同时存在排尿和储尿症状，这种情况称为混合 LUTS，其病理特征是

动物和模型

雄性 Sprague-Dawley 大鼠（体重：220 至 250 克）购自中国广东省医学实验动物中心。在标准实验室温度（22 ± 2 °C，55 ± 15% 湿度，12 小时光/暗周期）下适应一周后，动物自由获取水和标准实验室食物。所有动物实验均按照广州医科大学机构动物护理和使用委员会批准的方案进行，

SR7826 和 LIMKi3 在体内减少了 TP 诱导的前列腺增生。

抑制剂治疗 4 周后，如图 1A 所示，BPH 组与抑制剂组之间的体重差异不显著。切除并称重两个前列腺和膀胱。与 BPH 组相比，SR7826 和 LIMKi3（1 mg/kg）分别使 PI 降低了 0.080 ± 0.018（P < 0.01）和 0.058 ± 0.018（P < 0.05）（图 1B）。前列腺组织的 H&E 染色显示，两种抑制剂使上皮厚度分别降低了 17.71 ± 2.25 μm 和 18.27 ± 1.72 μm（均 P <

4. 讨论

本研究提供了首例体内证据，表明 LIMK 抑制在混合 LUTS 实验模型中发挥治疗作用，减弱了睾酮诱导的前列腺增生，并减少了梗阻引起的最大逼尿肌压力升高。使用两种互补的大鼠模型，我们证明 SR7826 和 LIMKi3 显著减少了 BPH 大鼠的前列腺大小和上皮厚度，伴随收缩相关蛋白α-SMA 和

结论

LIMK 抑制剂 SR7826 和 LIMKi3 在大鼠模型中减少了前列腺增大，改变了前列腺收缩相关蛋白的表达，并减少了 BOO 相关的最大逼尿肌压力，同时保留了基线胆碱能膀胱收缩力。这些发现支持 LIMK 作为混合 LUTS 的候选前列腺 - 膀胱靶点，并为临床转化进行剂量 - 反应和比较研究提供了正当理由。

资金支持

本工作得到国家自然科学基金（编号：81900689）和中国广州市科技计划（批准号 2024A03J1148）的支持。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

数据可用性

作者声明，支持本研究结果的所有数据均在文章内可用。

CRediT 作者贡献声明

岑培宾：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿，项目管理，方法学，形式分析，数据整理。丘欣：方法学。陈明：方法学。兰鸿宇：软件。周星宇：软件。雷明：形式分析。曾国华：形式分析。余庆丰：监督，项目管理，资金支持获取。

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