新型多羟基喹啉化合物的合成、α-葡萄糖苷酶抑制活性及分子模拟研究

《Scientific Reports》：Facile one-pot multicomponent synthesis of polyhydroquinolines: a new class of α-glucosidase inhibitors

　　

摘要

通过一种简单、高效且直接的四组分反应方法（使用一锅合成法），合成了一系列20种新型多羟基喹啉化合物（编号1至20），其产率良好至优异。所有合成化合物均通过光谱技术（如¹H NMR、¹³C NMR和高分辨率质谱法（HRMS-ESI⁺）进行了结构鉴定。这些化合物被用于测试其对α-葡萄糖苷酶的抑制活性，结果表明：除化合物1、3、4和6外，大多数化合物的抑制潜力均优于标准药物阿卡波糖（IC₅₀ = 873±1.20 μM），其IC₅₀值介于28.60±0.51 μM至268.34±1.24 μM之间。其中，化合物16、20、12、8、19、9、15和13的抑制效果尤为显著，其IC₅₀值分别为28.60±0.51 μM、35.62±0.37 μM、38.89±0.46 μM、50.17±0.84 μM、53.15±0.74 μM、56.53±0.41 μM和99.94±0.60 μM。此外，通过计算机分子对接和分子动力学模拟预测了这些活性分子的结合模式。结果表明，喹啉结构在化合物与α-葡萄糖苷酶Glu277的结合过程中起关键作用。这些化合物的R基团均位于活性位点的入口附近，加入带有极性取代基的大型基团有助于增强化合物与活性位点残基的结合能力。化合物16的标准物质及APO版本还通过分子动力学（MD）模拟进行了研究，分析了药物-蛋白质的相互作用，并通过多种动力学参数进行了评估。结合能通过MM-PBSA方法计算得出，化合物16与标准物质的结合能为-17.634±2.98 Kcal mol^?1和-13.239±3.96 Kcal mol^?1。体外实验和计算机模拟的结果共同表明，这些化合物具有作为糖尿病治疗药物的巨大潜力。