双侧M1 tDCS相对于假刺激选择性调节与感觉运动控制相关的大尺度动态脑状态

《Scientific Reports》：Bilateral M1 tDCS selectively modulates dynamic large-scale brain states associated with sensorimotor control relative to sham stimulation

　　

对初级运动皮层（primary motor cortex, M1）的经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）被广泛用于影响感觉运动表现，但其大尺度神经机制仍不清楚。本研究探讨了单侧和双侧初级运动皮层刺激如何影响感觉运动行为和全脑动态。二十名健康成年人参与了一项双盲交叉研究，该研究将在刺激期间执行的机器人运动任务（任务态，on-task）与在刺激期间采集的静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）相结合。研究人员发现，与假刺激相比，单侧和双侧刺激均改善了双上肢协调，且两种电极布局之间无差异。双侧刺激还额外增加了左手本体感觉变异性。在神经水平上，与假刺激相比，仅双侧刺激改变了大尺度动态，增加了额顶叶和背侧注意状态的发生率，并减少了从默认模式-额顶叶状态到丘脑-皮层下状态的转换。在探索性分析中，这些脑动态与感觉运动表现相关，从而有可能将刺激敏感的共激活模式（co-activation patterns, CAPs）与运动表现联系起来。

研究背景与目的：经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）是一种非侵入性脑刺激技术，通过头皮电极施加低强度电流来调节皮层兴奋性，并影响大尺度脑网络活动。已有研究表明tDCS在健康个体和临床人群中具有调节运动表现和认知过程的潜力，然而个体间行为反应的异质性以及对潜在神经机制的不完全理解制约了其临床转化。理解tDCS机制需要阐明刺激如何改变大尺度脑网络与行为，以及这种关系如何依赖于电极布局等刺激参数。已有并发tDCS-fMRI研究显示，单侧阳极M1或双侧M1刺激（一侧阳极，对侧同源运动区阴极）对局部和大尺度连接均有布局特异性和极性特异性影响，且连接改变随时间非线性发展，提示tDCS以动态方式调动分布式系统。但此前尚未研究单侧与双侧M1刺激在反复出现的脑状态动态方面的潜在差异或共性。研究人员采用共激活模式分析（co-activation pattern analysis, CAPs），这是一种通过聚类fMRI时间点来识别重复出现的全脑激活状态的数据驱动方法，并量化出现率、停留时间和转换概率等动态指标。该研究旨在回答三个问题：单侧和双侧M1刺激是否差异性地影响机器人任务的运动学表现；这两种布局是否差异性地调节静息态fMRI中的CAP时间动态；静息态CAP动态是否与假刺激和主动刺激下的运动行为相关。研究采用双盲交叉设计，将刺激期间执行的运动任务（任务态）与刺激期间采集的静息态功能磁共振成像（离任务态）相结合，以全面评估刺激对多个行为测量和神经动态的影响，并探索两个层面的潜在关联。

关键技术与方法：研究招募了来自德国莱比锡马克斯·普朗克人类认知与脑科学研究所的20名健康成年人（6名女性，14名男性，年龄22–34岁，均为右利手）。每位参与者接受单侧M1、双侧M1和假刺激三种条件，顺序伪随机。tDCS采用1 mA直流电，阳极均置于左M1（C3），阴极在单侧刺激时置于右眶上区（Fp2），在双侧刺激时置于右M1（C4），假刺激时伪随机置于Fp2或C4。神经测量通过静息态fMRI在刺激期间采集（成像块），行为测量使用KINARM外骨骼机器人系统在刺激期间完成四项标准任务：视觉引导到达（VGR）、手臂位置匹配（APM）、物体打击（OH）和球上杠（BOB）。数据分析基于Schaefer-1000皮层分区及AAL图谱补充的60个皮层下和小脑区域，共1060个感兴趣区（ROI），对全部时间点进行z标准化后采用k-means聚类（k=7）得到CAPs，并计算出现率、停留时间和转换概率。统计使用置换检验框架，行为参数和CAP指标分别进行三项条件间的总检验及事后配对比较。

主要结果：

单侧和双侧刺激的行为效应：对四项机器人任务的运动学参数进行置换检验，观察到两个结局指标的显著刺激效应。在APM任务中，刺激条件对左手内侧-外侧变异性存在显著主效应（F_obs=4.52，p_perm=0.024），事后比较显示双侧刺激显著增加该变异性（p_bon=0.024，d=0.66），表明左手匹配一致性下降；单侧与假刺激、双侧与单侧间无显著差异。在BOB任务中，刺激条件对第二难度水平的杠长度变异性存在显著主效应（F_obs=6.64，p_perm=0.005），双侧和单侧刺激均显著降低该变异性（p_bon=0.028，d=-0.65；p_bon=0.032，d=-0.63），表明主动刺激期间协作控制更稳定。未观察到单侧与双侧刺激在所有任务中的显著差异，VGR和OH任务也无刺激效应。

任务期间tDCS-fMRI中识别出七个重复共激活模式：通过k-means聚类得到k=7的CAP解。CAP1以默认模式网络（DMN）、额顶网络（FPN）和小脑高激活，感觉运动网络（SMN）和腹侧注意网络（VAN）低激活为特征；CAP2与CAP1几乎完全相反。CAP3为DMN高激活伴VAN和背侧注意网络（DAN）去激活；CAP4以FPN和DAN主导激活，并伴视觉网络（VN）、DMN和皮层下区域去激活；CAP5显示VAN、VN和皮层下区域（激活）与FPN、DMN、小脑（去激活）之间的拮抗模式；CAP6为SMN和DAN高激活，丘脑、小脑和皮层下区域低激活，其中丘脑去激活尤为显著；CAP7则表现为丘脑、皮层下区域和小脑显著激活，SMN、DAN和VAN低激活。余弦相似性分析显示CAP4与其他CAP空间相似性较低，表明它是一个独特状态。

双侧刺激与假刺激相比调节静息态CAP动态：刺激条件对CAP4出现率有显著主效应（F_obs=3.95，p_perm=0.036），事后比较显示双侧刺激较假刺激显著增加CAP4出现率（p_bon=0.041，d=0.61），而单侧与假刺激、双侧与单侧之间无显著差异。停留时间无显著刺激效应。在转换概率方面，刺激条件对CAP1到CAP7转换（源为CAP1，目标为CAP7）有显著主效应（F_obs=5.16，p_perm=0.009），双侧刺激显著降低该转换概率（p_bon=0.047，d=-0.59），即减少了从DMN-额顶主导状态到丘脑-皮层下主导状态的转变。其他转换未观察到显著刺激效应。

双侧敏感CAP动态在假刺激条件下与感觉运动表现相关：探索性分析显示，在假刺激（离任务态）下，CAP4出现率与APM任务左手y轴（近端-远端）绝对误差正相关（ρ=0.55），与左手收缩/扩张比正相关（ρ=0.47），与VGR任务左手速度峰数量正相关（ρ=0.45），与BOB任务第一难度平均杠角度负相关（ρ=-0.56）。CAP1到CAP7转换概率与APM左手x轴（内侧-外侧）位置偏移正相关（ρ=0.49），与左手x轴绝对误差负相关（ρ=-0.46）。这些关联提示这些刺激敏感的CAP动态在无主动刺激时已具有行为相关性。

双侧敏感CAP动态在双侧刺激条件下与感觉运动表现相关：在控制基线（假刺激）CAP值和表现后，双侧刺激下CAP4出现率与BOB任务第二难度杠角度标准差负相关（ρ=-0.50），与第三难度手速度峰偏倚负相关（ρ=-0.56），与VGR任务右手姿势速度负相关（ρ=-0.48）。CAP1到CAP7转换概率与APM左手y轴绝对误差正相关（ρ=0.55），与右手y轴收缩/扩张比正相关（ρ=0.59），与OH任务左手运动面积正相关（ρ=0.47）。这些结果表明双侧刺激下较低的转换概率对应更精准、更受约束的左、右手运动。

讨论与结论：讨论部分指出，在行为层面，单侧和双侧刺激对运动变异性的选择性调节而非平均精度或速度的调节，且两种布局间无显著差异，提示两个布局存在部分共享机制。在神经层面，仅双侧刺激显著增加额顶-背侧注意主导状态的出现率并减少皮层-皮层下状态转换，但单侧与双侧直接比较未达显著差异，进一步支持共享机制。刺激敏感的CAP动态在假刺激和主动刺激下均与运动行为相关，表明这些脑状态具有行为相关性，可能在静息态与任务态之间起到桥梁作用。研究局限性包括样本量较小（N=20）、神经与行为测量在分离条件下获得、多重参数可能带来残留假阳性，以及任务覆盖范围有限。结论翻译如下：本研究表明，双侧M1刺激在静息状态下选择性调节大尺度脑状态动态，表现为额顶主导控制状态表达增加以及从皮层到丘脑-小脑主导状态的转换减少；与假刺激相比，该效应仅在双侧刺激中显著，而两种主动布局之间无显著差异。单侧刺激的效果虽表现出相似方向但与假刺激相比未达显著。行为效应温和且在布局间大体相当。重要的是，刺激敏感的CAP指标在假刺激和刺激条件下均与感觉运动表现显著相关。这些发现提示双侧刺激增强了控制相关网络配置，并改变了皮层-皮层下交互模式，为理解非侵入性脑刺激如何调节大尺度脑状态动态以及这种调节如何与行为相关的运动表现相联系提供了见解。