《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Beyond PD-L1 and HER2: emerging predictive biomarkers in gastroesophageal tumors
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胃食管腺癌（gastroesophageal adenocarcinoma, GEA）仍然是癌症发病率和死亡率的主要原因，具有显著的地理差异以及明显的肿瘤间和肿瘤内异质性。包括人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor r
胃食管腺癌（gastroesophageal adenocarcinoma, GEA）仍然是癌症发病率和死亡率的主要原因，具有显著的地理差异以及明显的肿瘤间和肿瘤内异质性。包括人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）过表达/扩增、程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）表达、错配修复缺陷/高微卫星不稳定性（deficient mismatch repair/high microsatellite instability, dMMR/MSI-H）和claudin 18.2（CLDN18.2）在内的预测性生物标志物的实施，重新定义了一线治疗并实现了生物标志物指导的治疗选择。然而，大多数患者最终仍会进展，反映出生物标志物性能不完善、空间和时间异质性、共表达模式以及复杂的肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）相互作用。在PD-L1之外，新兴生物标志物如Epstein–Barr病毒（Epstein–Barr virus, EBV）状态、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）和转录组免疫特征为肿瘤免疫原性提供了更深入的见解，尽管其预测价值仍不一致。为克服耐药性，新的治疗策略正在靶向替代性抑制性免疫检查点[细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）、含Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domain, TIGIT）、淋巴细胞激活基因3（lymphocyte-activation gene 3, LAG-3）和T细胞免疫球蛋白及粘蛋白域蛋白3（T cell immunoglobulin and mucin-domain containing protein 3, TIM-3）]和共刺激通路（例如CD137/TNF受体超家族成员9；通常称为4-1BB），以及新兴靶点如B7-H3和免疫调节轴，包括C–C基序趋化因子受体8（C–C motif chemokine receptor 8, CCR8）、Dickkopf相关蛋白1（Dickkopf-related protein 1, DKK1）、转化生长因子β（transforming growth factor beta, TGF-β）和前列腺素E2受体4（prostaglandin E2 receptor 4, EP4）。与此同时，新兴的可靶向改变如成纤维细胞生长因子受体2b（fibroblast growth factor receptor 2b, FGFR2b）和间质-上皮转化因子（mesenchymal–epithelial transition factor, MET）正在重塑精准治疗，而下一代平台，包括双特异性抗体、抗体药物偶联物（antibody–drug conjugate, ADC）和过继性细胞疗法，正在将治疗机会扩展到传统靶向方法之外。值得注意的是，这些进展主要是在晚期疾病背景下取得的，而局部期GEA的治疗方法仍然是一个关键未满足的需求。未来的进展将需要通过整合的、纵向的和多维度的生物标志物框架来更深入地理解肿瘤-TME相互作用，这些框架捕获基因组、转录组和免疫环境，同时配合适应性试验设计和公平获得分子检测及靶向治疗的机会，以完善精准肿瘤学并改善这种生物学复杂疾病的预后。
PD-L1之外的免疫治疗指导生物标志物：PD-L1表达虽为当前指导免疫检查点抑制剂治疗的主要伴随诊断标志物，但其空间和时间异质性、动态变化以及缺乏统一评分阈值等问题限制了其作为单一可靠预测指标的价值。因此，识别互补性和替代性生物标志物对优化患者选择至关重要。
dMMR/MSI-H：dMMR/MSI-H是GEA中对程序性死亡受体1（PD-1）/PD-L1阻断反应最强的预测性生物标志物，但仅约占早期病例的22%和晚期病例的<5%。此类肿瘤呈现高突变表型和高免疫原性TME。免疫检查点抑制剂在ORR和总生存期（OS）方面优于化疗，新辅助双免治疗在可切除MSI-H GEA中的病理完全缓解（pCR）率接近60%，但原发耐药仍可发生在近50%的病例中。
EBV状态：EBV阳性GEA约占9%，具有高度炎症和免疫富集TME，常伴有PD-L1/PD-L2/JAK2扩增。多项研究显示其对PD-1阻断显著敏感，部分队列单药pembrolizumab的ORR接近100%。由于其罕见性，前瞻性验证有限。
肿瘤突变负荷：TMB-H可增加新抗原生成，但MSI-H仅占TMB-H人群的16%-44%，EBV阳性肿瘤通常TMB低。尽管FDA基于KEYNOTE-158批准pembrolizumab用于TMB-H实体瘤，但TMB作为独立预测标志物仍存疑，缺乏GEA特异性标准化阈值和方法学一致性。
免疫治疗耐药机制：耐药分原发和获得性，涉及肿瘤内在因素（如MSS低新抗原负荷、Wnt/β-catenin通路改变、cGAS-STING慢性激活、CD274甲基化）以及TME因素（如单核细胞髓源性抑制细胞富集、M2巨噬细胞极化、基质活化和上皮-间质转化）。空间和时间异质性进一步加剧耐药，需纵向生物标志物评估。
新型免疫检查点与共刺激靶点：CTLA-4、TIGIT、LAG-3和TIM-3等替代性抑制性检查点正被探索。双PD-1/CTLA-4阻断在MSI-H中有效，但未选择人群阴性；TIGIT抑制剂III期STAR-221未达预期；LAG-3抑制剂RELATIVITY-060阴性但高表达亚组可能获益；TIM-3抑制剂早期活性有限。共刺激靶点如4-1BB激动性双抗givastomig联合化疗显示初步疗效，B7-H3靶向ADC等正在开发。
转录组和TME免疫特征：基因表达特征如18基因T细胞炎症签名（TcellinfGEP）、TME评分可预测抗PD-1反应。缺氧、基质激活和血管生成信号与免疫排斥相关。CheckMate 649显示低基质/低血管生成评分者OS获益更大，RATIONALE-305显示高细胞毒性T细胞和低中性粒细胞特征与改善生存相关。
新兴生物标志物与靶向治疗：除免疫标志物外，非免疫靶点正在扩展治疗策略。
已获FDA/欧洲药品管理局（EMA）批准靶向治疗的生物标志物：CLDN18.2是胃特异性紧密连接蛋白，约30%-40% GEA表达。Zolbetuximab联合化疗显著改善PFS和OS，已纳入标准治疗，但ORR改善有限且恶心呕吐明显。新一代CLDN18.2靶向疗法包括ADC（如sonesitatug vedotin、arcotatug tavatecan）、双特异性抗体（如Q-1802、givastomig）、T细胞接合器以及CAR-T（如satri-cel）均显示初步活性。
VEGF：抗血管生成治疗在二线（ramucirumab）和后线（apatinib）有获益，但一线联合化疗未改善OS（AVAGAST、RAINFALL），目前不纳入标准一线方案。
临床研究中的新兴生物标志物：FGFR2b过表达/扩增是靶点，bemarituzumab在FIGHT II期试验中改善PFS和OS，但III期FORTITUDE-101结果减弱，FORTITUDE-102报告阴性，故尚未确立临床价值。MET扩增/过表达方面，早期METGastric和RILOMET-1失败，但amivantamab、savolitinib和telisotuzumab adizutecan在MET异常患者中显示抗肿瘤活性。DNA损伤修复缺陷（HRD）见于约7%-12% GEA，GOLD试验中olaparib未改善OS，联合策略仍在探索。TROP-2 ADC如sacituzumab tirumotecan在经治患者中ORR为22%，但TROP-2表达与疗效无明确关联。
阴性或不可操作临床证据的生物标志物：EGFR过表达/扩增常见，但EXPAND和REAL3试验显示西妥昔单抗和帕尼单抗联合化疗无获益。PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂（ipatasertib、everolimus）在相关试验中均未显示疗效，尽管PIK3CA突变常见。
生物标志物异质性、共表达及其真实世界整合：诊断时需平行检测所有可操作生物标志物以避免治疗延误。多标志物共表达时，应优先选择预测价值最强的标志物；dMMR/MSI优先免疫治疗，HER2阳性/PD-L1阳性采用HER2靶向+PD-1阻断，CLDN18.2与PD-L1共表达时策略仍不明确。建议在可行时对转移灶进行生物标志物再评估。
结论：GEA高度异质性，现有生物标志物仅使部分患者获益。未来需整合基因组、转录组、免疫组、空间和ctDNA数据，建立多维度动态生物标志物模型，并确保公平可及性，以推进精准肿瘤学。
