肽受体放射性核素治疗（PRRT）中神经内分泌肿瘤激素危象的预防与管理：一项系统综述

《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Prevention and management of hormonal crisis in neuroendocrine tumors undergoing PRRT (peptide receptor radionuclide therapy): a systematic review

　　

背景：肽受体放射性核素治疗（PRRT）是治疗表达生长抑素受体的晚期高分化神经内分泌肿瘤（NETs）的确立疗法。尽管总体耐受性良好，但PRRT可能诱发或加重功能性NETs患者既有的激素综合征，导致需要紧急处理的急性内分泌失代偿。目前来自最重要NET学会的预防和治疗建议仍不一致，现有证据也较为零散。为填补这一空白，研究人员在PubMed、Scopus和Embase数据库中进行了截至2025年5月的全面系统性文献检索，旨在识别、整理并批判性评估关于接受PRRT患者中激素危象预防与治疗策略的现有证据。共纳入28项研究，包括18篇病例报告/系列、7项回顾性研究和3项前瞻性研究。报告的事件包括类癌危象、胰岛素瘤相关低血糖、血管活性肠肽瘤（VIPoma）相关分泌性危象、异位库欣综合征（ECS）加重以及嗜铬细胞瘤/副神经节瘤相关的儿茶酚胺能危象。类癌危象是最常报告的内分泌急症，现有队列研究表明其在PRRT期间的发病率约为1%，尽管定义和报告方式仍存在异质性。低血糖危象主要发生在胰岛素瘤患者的首次PRRT周期中，这支持了住院监测和预防性血糖稳定策略的作用。对于更罕见综合征的证据仅限于小型病例系列和个案报告，但一致强调了治疗前内分泌优化、综合征特异性预防、早期识别和多学科管理的重要性。总体而言，现有数据尚不足以支持制定明确的推荐意见，但表明结构化风险评估、围治疗期监测以及协调统一的管理算法对于提高功能性NETs患者PRRT的安全性至关重要。

引言

神经内分泌肿瘤（NETs）是起源于分布于胃肠道、呼吸系统、肾上腺和神经节等部位的神经内分泌细胞的高分化神经内分泌肿瘤。虽然“功能性”NETs（F-NETs）会释放生物活性物质（生长抑素、胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽、血清素、儿茶酚胺以及促肾上腺皮质激素和甲状旁腺激素）并与特定临床症状相关，但大多数为“非功能性”（NF-NETs），不被认为是激素释放性的。手术仍是局限性疾病的主要治疗方法，而全身治疗包括生长抑素类似物（SSAs）、化疗（主要是替莫唑胺和卡培他滨用于高分化NETs）、靶向治疗（依维莫司和舒尼替尼）或在晚期或转移性情况下采用肽受体放射性核素治疗（PRRT）。PRRT是一种特殊的全身放疗方式，将放射性核素（⁹⁰Y 或 ¹⁷⁷Lu）递送至表达高水平生长抑素受体（SSTRs）的肿瘤细胞，对治疗晚期高分化NETs有效，甚至被提议作为潜在的新辅助治疗。然而，PRRT并非没有长期毒性，包括肾毒性和治疗相关性髓系肿瘤（t-MN），如骨髓增生异常综合征和急性白血病。虽然不常见，但报告的t-MN发生率在不同研究中有所差异，汇总估计值约为2%-3%，并且在经过大量预处理的患者或既往暴露于烷化剂（特别是替莫唑胺）或伴随放射增敏化疗的患者中可能更高。更为罕见的是，已有失控的类癌综合征（CS）以类癌危象形式恶化的情况发生，通常发生在治疗后48小时内。

CS临床上以由过量血清素驱动的腹泻和潮红为特征，最常见于高分化肠道NETs，较少见于肺、胰腺、胸腺或泌尿生殖道原发灶，并由肿瘤进展、手术或局部肝脏定向治疗触发。检测24小时尿液或血浆中5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）（血清素的主要代谢产物）水平升高，是诊断和监测CS的既定生化工具。由于地理区域、诊断标准和评估时期的不同，患病率估计值差异很大（3%-74%），但近期研究报告小肠NETs的发生率一致在19%至37%之间。

类癌危象被认为是伴有CS的NETs的一种危险并发症，由肿瘤分泌大量血管活性激素引起，导致不受控制的症状，如严重腹泻、潮红、低血压或高血压、心动过速、支气管收缩和右心功能障碍，可能导致血流动力学不稳定直至休克。尽管罕见，但它可能非常严重，需要在适当的临床背景下立即处理，以避免严重后果，包括死亡。CS中最主要的促分泌素，因此也是类癌危象中最主要的，是血清素（5-羟色胺，5-HT），但其他分子、酶或化学介质如组胺、速激肽、激肽释放酶和前列腺素也参与其中。

类癌危象的定义仍然存在高度争议且异质性大，范围从描述性的临床特征（常显示与CS重叠）到血流动力学不稳定的生理阈值不等，而指南仅提供宽泛、非标准化的基于症状的标准。

现有文献中采用的术语不一致，极大地增加了解释与PRRT相关的内分泌不良事件的难度。诸如“激素耀斑”、“激素释放综合征”和“激素危象”等术语经常互换使用，尽管它们可能描述了不同的临床实体。基于现有证据，研究人员提出应将PRRT视为急性内分泌失代偿的诱因，而非一种独特综合征本身的病因。相应地，“生化激素释放”可能在没有临床表现的情况下发生，而“激素释放综合征”可能包括疾病特异性症状的短暂恶化而不伴主要器官功能障碍。相比之下，“激素危象”一词应保留用于以临床显著的心血管、代谢、神经或呼吸系统不稳定为特征的、需要紧急医疗干预的严重且可能危及生命的加重情况。在此框架内，类癌危象代表了典型的血清素介导的激素危象，而低血糖危象、儿茶酚胺危象、VIPoma相关失代偿和异位库欣综合征（ECS）加重则应被视为由不同激素和病理生理机制驱动的综合征特异性内分泌急症。

重要的是，这些内分泌急症代表急性激素释放的综合征特异性表现，不应被视为独特的“PRRT诱导”实体；相反，PRRT可能作为内分泌失代偿的几个潜在诱因之一。表1总结了与F-NETs相关的主要内分泌急症，突出了每种综合征特异性激素危象的主要激素介质和特征性临床表现。该框架为后续关于PRRT期间预防和管理的讨论提供了概念基础。

先前评估PRRT安全性概况的综述主要集中在肾脏、肝脏和血液学毒性，对内分泌并发症的讨论有限。2020年，del Olmo-García等人对放射性核素治疗后两种最常见的激素危象（CS和儿茶酚胺高分泌）的预防和管理知识进行了深入分析，而未提及和讨论其他激素危象。

当前的国际指南，包括北美神经内分泌肿瘤学会（NANETS）和欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）的指南，提供的建议有限且存在争议，而澳大利亚共识声明主要关注PRRT期间CS和类癌危象的管理。最近的意大利共识指南进一步强调了PRRT期间患者选择和多学科管理的重要性，特别是对于体弱的个体。

鉴于PRRT在治疗F-NETs中的公认作用，管理和预防不同激素综合征的加重是一个有待进一步研究的关键问题。因此，本系统综述旨在探索、组织和批判性评估关于在接受PRRT的有症状患者中管理激素危象的预防和治疗策略的现有证据，以期提供一个扩展的概述和合适的预防与治疗方法。

方法

检索策略和数据提取

研究人员根据系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南的方法学，在PubMed、Scopus和Embase数据库中进行了截至2025年5月的系统性检索，使用了关键词和医学主题词表术语。检索策略涵盖了NETs，包括胃肠胰源性NETs，以及嗜铬细胞瘤和副神经节瘤。研究人员聚焦于PRRT的研究，并考虑了相关状况，如CS、激素释放综合征和VIPoma危象、血清素综合征、库欣综合征、伴有低血糖的胰岛素瘤以及儿茶酚胺危象。扩展和完整的检索策略见补充材料。研究人员确定了调查和报告PRRT期间不同类型NETs激素危象的预防和治疗管理的可用文章。纳入了前瞻性和回顾性研究、病例报告和系列，限制为英文。排除了综述、荟萃分析、评论和社论。三位作者独立审阅了纳入研究的标题和摘要，并使用标准化数据收集表独立提取数据。提取的变量包括研究设计、发表年份、患者数量、人口统计学特征、肿瘤类型和组织病理学、功能综合征、预防策略、激素危象类型、治疗管理和临床结局。此外，只要原始报告中可获得，还收集了关于激素加重相对于PRRT给药的时间及其与治疗时间关系的信息。作者之间的任何分歧或不确定性均通过讨论解决。

数据综合

由于研究设计、患者群体、激素综合征、危象定义、预防干预措施和结局报告方面存在显著异质性，未考虑对结果进行定量合并。因此，发现以叙述性方式综合，并根据潜在的激素综合征进行组织。定性总结了报告的预防策略、急性处理方法、激素加重的时间和临床结局。只要可能，描述性地描述了来自队列研究的报告频率；然而，由于病例报告和小型回顾性系列占主导地位，未计算正式的合并风险估计值。

结果

研究筛选

通过上述检索策略，研究人员识别出1117条记录，在筛选标题和摘要后，排除了896篇主题不相关的文章。在阅读了221篇潜在相关记录的全文后，排除了84篇重复、46篇主题不相关、8篇信息不足、19篇综述文章、5篇指南和3篇致编辑的信函/评论/社论。最终符合本综述纳入标准的文章数为28篇：18篇病例报告、7项回顾性研究和3项前瞻性研究。

类癌危象：预防与管理

PRRT已被确定为类癌危象的公认诱因，药物警戒数据已证实PRRT与内分泌不良事件之间存在显著关联，尤其是CS相关并发症，如类癌心脏病（CHD）、肠缺血和危象。预防方案已在手术和麻醉环境中建立，某些临床病理特征——如高肿瘤负荷、存在CS或CHD、以及升高的生物标志物包括嗜铬粒蛋白A（CgA）和血浆或尿5-HIAA——已被确定为证明使用SSAs进行围手术期预防合理的“高风险”因素。在PRRT期间预防和管理类癌危象的证据有限且不一致的背景下，ENETS指南建议围治疗期给予短效奥曲肽，持续至PRRT前8-24小时，并在治疗后8-24小时内恢复使用。相比之下，NANETS和国家综合癌症网络指南未提供具体建议，并且没有明确的数据支持基于CS严重程度或个人危象风险的差异化预防策略。澳大利亚同事提出了一项具体方案，用于预防和管理接受PRRT的高危患者的严重类癌症状：口服或静脉注射地塞米松4-8mg和选择性5-HT₃受体拮抗剂，皮下注射250-500μg奥曲肽推注，或者替代性地，在PRRT前以50μg/h的速度皮下输注奥曲肽，以及雷尼替丁（50mg静脉注射）和氯苯那敏（10mg静脉注射）。如果在PRRT期间发生类癌危象，可重复给予高剂量静脉注射奥曲肽（500-1000μg）直至症状得到控制，并在随后的治疗周期中继续SSA治疗。关于长效SSAs是否应在PRRT前停药的共识缺失和相互矛盾的证据，进一步凸显了对统一、循证方案的迫切需求。目前，ENETS指南建议，在临床可行的情况下，在PRRT给药前6周停用长效SSAs，并改用短效制剂直至PRRT前1天。

在这个更广泛的临床框架内，CS的早期识别和治疗至关重要，因为它与较差的总生存率和更高的严重并发症风险（包括类癌危象）相关。长效SSAs仍然是CS治疗的基石，短效制剂用于急性控制。难治性病例，定义为尽管使用了最大授权的SSA治疗，但血浆或尿5-HIAA水平持续升高，或CS症状复发或慢性化，可能需要替洛曲司他乙酯、PRRT、依维莫司、化疗、手术切除和肝脏定向治疗，根据疾病状态选择。然而，从CS向类癌危象的转变仍然难以预测，这突显了改进预防策略和针对患者风险概况的个体化管理方案的必要性。

本次检索发现了13项研究，调查了PRRT期间类癌危象的预防和治疗管理（表2）。研究人员识别出八篇病例报告、两项回顾性研究、一项前瞻性研究以及另外两项：一项是美国PRRT扩大准入计划的安全性分析，另一项是对入组II期LUNET和LUTHREE试验的患者的分析。

只有少数研究解决了类癌危象的预防策略，多数推荐联合使用组胺能和血清素能阻断剂以及皮质类固醇。de Keizer等人的前瞻性研究和Davì等人的回顾性分析都不鼓励在PRRT前继续使用长效SSAs，因为担心SSAs可能与放射性配体竞争结合SSTR。相反，维持长效SSAs治疗6周，同时皮下注射短效SSAs直至PRRT前24小时，被认为是预防类癌危象的最佳策略（发病率为0%）。应考虑在PRRT后出现激素释放的情况下使用SSAs。

de Keizer等人描述了支气管和肠道类癌患者在放射性配体治疗的第一周期中快速发作的类癌危象，需要住院平均6天。这些患者的临床特征是预先存在的明显激素相关症状、显著升高的5-HIAA以及伴有广泛肝和骨转移的高肿瘤负荷。管理包括静脉输液、奥曲肽、皮质类固醇、甲氧氯普胺和洛哌丁胺。为了减少后续PRRT周期中的复发，采取了预防措施，包括继续使用SSAs、皮质类固醇、延长住院监测以及调整¹⁷⁷Lu-奥曲肽酸盐的剂量，所有这些都有助于减少新的类癌危象病例。

尽管类癌危象的预防和管理仍然缺乏标准化，但SSAs代表了预防和急性管理的基石，即在PRRT前24小时内给予短效SSA并持续到治疗后，以及在PRRT后24-48小时内恢复长效SSAs。结合短效SSAs与组胺阻断、皮质类固醇和仔细的血流动力学支持的多模式方法似乎最有效，尤其是在高危患者中。系统的风险分层、严格的治疗前评估以及制定统一、循证的方案对于改善患者安全性和预后至关重要。

胰岛素瘤中的低血糖危象：预防与管理

本次检索发现了七项关于PRRT期间低血糖危象的研究（表3），包括两篇病例报告、四项回顾性研究以及一项对入组II期LUNET和LUTHREE试验患者的汇总评估。在一项前瞻性试验中，68名功能性胰腺NETs患者，包括5名胰岛素瘤患者，在¹⁷⁷Lu-PRRT前接受了二氮嗪和葡萄糖输注。所有患者在治疗后均实现了血糖水平正常化，并能够停用其他低血糖导向治疗。只有一名患者在第一次周期中出现3级低血糖，通过调节葡萄糖输注成功处理。一项针对29名高胰岛素血症性低血糖患者的研究报告了两例接受PRRT治疗的病例，两者均通过饮食和兰瑞肽维持了正常血糖，实现了综合征控制。未发生急性危象，可能是由于采取了预防措施，包括持续输注葡萄糖、频繁进食和二氮嗪预处理。在一例病例中，因症状性心动过速停用了二氮嗪，需要启动短效奥曲肽。根据一项涉及32例胰岛素瘤的回顾性单中心研究，⁹⁰Y-DOTATOC/¹⁷⁷Lu-DOTATOC治疗成功地减少了81%患者的低血糖发作，其中58%的患者还减少了降糖药物的使用。然而，19%的患者经历了短暂的治疗后低血糖，归因于肿瘤溶解，主要为1-2级，并在1天至1.5个月内自行消退。一名患者出现了4级低血糖，经静脉输注葡萄糖和皮质类固醇治疗。另一项包含34名接受¹⁷⁷Lu-PRRT的功能性胰腺NETs患者的回顾性研究发现，6名患者需要在治疗后延长临床观察。三名患者接受了葡萄糖输注，两名患者接受了皮下短效奥曲肽治疗，一名患者因严重低血糖需要静脉注射奥曲肽。值得注意的是，尽管所有患者都接受了二氮嗪和饮食调整的预处理，但激素危象仅在第一周期发生。澳大利亚一项包含15名接受¹⁷⁷Lu-PRRT治疗的胰岛素瘤患者的系列报告称，有7例出现低血糖耀斑，主要发生在首次治疗周期后。所有患者常规在PRRT前24-48小时入院以稳定血糖控制。两名患者需要重症监护支持，包括50%葡萄糖输注、液体管理和正性肌力药支持。不良反应通常与抗低血糖治疗有关。在该队列中，长效SSAs在三名患者中诱发了需要住院治疗的严重低血糖。仅有一篇病例报告描述了在第四周期PRRT后发生严重低血糖，患者同时接受化疗并患有糖尿病。总的来说，这些数据表明，PRRT的第一个周期对胰岛素瘤患者来说发生低血糖危象的风险最高。因此，建议在此期间进行强化住院监测，后续周期发生严重事件的可能性较低。使用二氮嗪预处理和饮食措施仍然是预防性血糖控制的标准治疗，尽管对二氮嗪的安全性问题已被提出。短效奥曲肽代表了二氮嗪单药治疗无法实现血糖控制时的替代或辅助药物。静脉注射奥曲肽和皮质类固醇应保留用于标准措施无效的严重或顽固性低血糖。

VIPoma和混合激素危象：预防与管理

在选定的论文中，三篇病例报告、两项回顾性研究以及一项前瞻性分析描述了与转移性NETs相关的罕见激素综合征的加重。Teng等人报告了一例患有同时分泌胰岛素和胃泌素的转移性胰腺NETs的患者，导致复发性低血糖和卓-艾综合征。在手术切除五年后，患者因难治性低血糖接受了PRRT。尽管第一周期平稳，但第二周期尽管使用了质子泵抑制剂（PPI）治疗，却并发严重的无穿孔胃肠道出血和严重低血糖。患者需要紧急复苏，但随后完成了四个周期的PRRT，疾病消退且无进一步症状事件。相反，Zandee等人描述了七名胃泌素瘤患者中一例尽管使用了高剂量PPI预防但仍发生胃穿孔的病例。在同一系列中，八名胰高血糖素瘤患者达到了100%的疾病控制率，70%的患者体重增加和皮肤表现得到临床改善。未记录到胰高血糖素瘤相关的激素危象，这一发现可能由高血糖的多因素性质解释。在一项由de Keizer等人进行的前瞻性研究中，479名接受PRRT治疗的患者中有6名出现综合征加重，包括2例VIPoma和1例嗜铬细胞瘤。患有转移性VIPoma的患者在¹⁷⁷Lu-奥曲肽酸盐给药后立即和两天后分别出现了急性水样腹泻、低钾血症和胃酸缺乏综合征，表现为严重腹泻、代谢性酸中毒、低钾血症和脱水。治疗管理包括静脉输液、补钾、奥曲肽、洛哌丁胺和甲氧氯普胺。两名患者均继续进行两到三个更多周期的PRRT：一例尽管使用了奥曲肽和皮质类固醇预防，但在第二周期仍复发激素危象，而另一例在没有预防措施的情况下未再出现危象。Boesenkoetter等人描述了一名患有寡转移性回肠VIPoma的年轻患者，尽管使用了高剂量SSAs、依维莫司和替洛曲司他乙酯，但在第一周期PRRT后仍出现了严重的WDHA综合征。因脱水需要重症监护支持。随后，患者接受了消旋卡多曲（一种标签外使用的脑啡肽酶抑制剂）治疗，显著减轻了综合征，帮助实现了患者的临床稳定，并使其能够在接下来的几个月内完成PRRT治疗。尽管在霍乱毒素诱导的腹泻患者组中未观察到类似的益处，但这些发现表明消旋卡多曲在VIPoma相关的WDHA综合征中可能发挥作用，值得进一步研究。临床结果表明，主动监测、早期支持治疗和量身定制的药物干预对于处理急性失代偿至关重要。尽管不存在标准化的预防策略来处理PRRT期间的VIPoma相关腹泻，但液体电解质补充、有针对性地使用SSAs以及新兴药物如消旋卡多曲可能提供治疗益处。

异位库欣综合征（ECS）：预防与管理

三项记录描述了PRRT期间ECS加重的管理（表5）。尽管几篇早期的病例报告证实了PRRT在实现ECS的生化和临床控制以及肿瘤生长方面的疗效，但大多数未描述治疗期间急性激素危象的发生。尽管如此，ECS仍然是一种关键的内分泌急症，因为严重高皮质醇血症会带来危及生命的后果，包括低钾血症、高血压、高血糖、免疫抑制、神经认知功能障碍和血栓前状态，需要紧急干预和有效的降低皮质醇策略。在两篇研究中，类固醇生成抑制剂如美替拉酮和酮康唑构成了预防和治疗管理的基石，并根据生化反应调整剂量。伴随措施包括使用抗高血压和抗糖尿病药物、补钾以及在治疗继发性肾上腺功能不全时使用糖皮质激素。Bongiovanni等人报告了一名ACTH产生性NETs患者在PRRT后达到生化缓解，ACTH和皮质醇水平恢复正常，库欣综合征消退，这强调了PRRT在选定病例中作为疾病修饰干预措施的潜力。尽管PRRT在控制功能性NETs的ECS方面显示出有利效果，但不能忽视治疗期间激素加重的风险。使用类固醇生成抑制剂进行预处理、纠正代谢紊乱以及多学科内分泌支持是最大限度减少危及生命并发症的基本措施。强烈建议进行细致的周期前风险分层，并在适当情况下，在受监控的住院环境中进行首次PRRT周期，以确保安全性和治疗效果。

儿茶酚胺能危象：预防与管理

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤起源于肾上腺髓质或交感及副交感神经节的嗜铬细胞。由于这些肿瘤通常表达SSTRs，PRRT代表了一种治疗选择。与PPGLs相关的儿茶酚胺分泌需要在术前进行细致管理，并且根据现有证据，在放射性配体治疗前也应谨慎处理。本次检索发现了六项描述PRRT期间儿茶酚胺危象预防和治疗策略的研究（表6）。首例¹⁷⁷Lu-PRRT期间激素危象的报告发表于2008年，在一个包含479名患者的队列中，其中3名患有转移性嗜铬细胞瘤。一名患者尽管使用了奥曲肽和α、β肾上腺素能受体阻滞剂进行预处理，但在第一周期仍出现低血压、出汗和心肌缺血。另一名患者在治疗后一天出现严重低血压和缺血，需要酚妥拉明、奥曲肽、比索洛尔和吗啡。尽管住院时间延长，但患者康复并接受了改良方案下的三个以上周期治疗。这两个案例说明了即使采用了常规预防，儿茶酚胺释放的严重程度也难以预测。Makis等人报告了三名未使用预服药的PPGLs患者中，有两例出现功能综合征加重和儿茶酚胺危象。第一名患者发展为高血压危象、肺水肿和心力衰竭，并发肿瘤溶解综合征，需要重症监护支持。第二名患者出现潮红、头痛、血压不稳定和迟发性低血压，需要住院治疗。两人随后均接受了减量和延长输注时间的再次治疗，获得了部分症状控制和病灶轻微缩小。相反，Tsang等人证明，使用α受体阻滞剂预处理，联用或不联用β受体阻滞剂，预防了五名功能性PPGLs中四名的儿茶酚胺危象，80%的患者获得了临床和影像学改善。在一项包含30名接受¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗的PPGLs的回顾性系列中，Zandee等人报告了6.7%的患者出现提示儿茶酚胺危象的心力衰竭，在停止治疗后缓解。其他小型研究确认了在采取适当预防措施的情况下PRRT的安全性。Parghane等人观察到九名PPGL患者中未出现激素危象，尽管未说明功能性肿瘤的比例。值得注意的是，另一项研究报告了一名基线间甲肾上腺素和去甲间甲肾上腺素水平看似正常的患者在第三周期PRRT后发生心脏骤停，这强调了在所有患者中进行生化评估和激素功能监测的重要性。尽管有限，但现有证据支持在功能性肿瘤中，在PRRT前至少7-14天使用α肾上腺素能受体阻滞剂，然后在充分α受体阻滞后引入β受体阻滞剂以控制快速性心律失常。对于难治性高血压可考虑使用钙通道阻滞剂，并且建议高危患者住院接受PRRT以进行密切血流动力学监测。治疗前血压目标和心率目标反映了围手术期标准。还建议高钠和高液体摄入以减少体位性低血压。应避免使用皮质类固醇和多巴胺拮抗剂。输注方案的修改，如剂量减少和延长给药时间，作为潜在的风险缓解策略值得进一步评估。

讨论

在F-NETs患者中管理PRRT期间的激素危象仍然是一个临床不确定的领域，其特点是高质量证据有限且管理策略异质性大。尽管急性内分泌失代偿的风险已被充分认识，但标准化的预防和治疗方案仍然缺乏，本综述强调了这一关键知识差距。更重要的是，本系统综述强调，文献中用于描述这些事件的术语也不一致。诸如激素耀斑、激素释放综合征、类癌危象和激素危象等术语经常互换使用，尽管它们很可能代表了临床上不同的实体。这种术语和事件特征描述的异质性可能导致了报告发病率和管理策略的变异性，并限制了队列之间的有意义比较。为了提高临床适用性，提出了一个实用的、面向综合征的PRRT期间激素危象预防、监测和急性管理框架。系统地采用这些变量将改善事件判定，促进研究间的比较，并为制定循证预防策略和共识指南奠定基础。尽管需要前瞻性验证，但实施这样一套最低报告数据集可能是朝着开发标准化定义和数据收集、临床上有意义的严重程度分级以及国际上接受的PRRT相关激素并发症管理算法迈出的重要的第一步。

在此背景下，本综述综合的综合征特异性证据为预防和处理PRRT期间遇到的主要内分泌急症提供了实用见解。尽管证据质量仍然较低，且主要基于病例报告和回顾性系列，但出现了几个反复出现的模式，可为当前的临床实践提供信息并指导未来前瞻性研究的设计。在PRRT相关的不同内分泌急症中，类癌危象是特征最明确且报告最广泛的。尽管如此，尽管广泛使用了预防性SSAs和支持性措施，但其发生仍然在很大程度上不可预测。短效奥曲肽通常在围治疗期给药，而长效制剂则支持长期症状控制。一些中心使用皮质类固醇和组胺阻断作为多模式预防的一部分，但缺乏强有力的证据。PRRT期间类癌危象的风险似乎较低，约为1%。然而，关于长效SSAs是否应在治疗前停药以及使用皮质类固醇是否能真正降低风险的不确定性仍然存在。迫切需要评估SSA时机和预防性组合的标准化方案。在胰岛素瘤患者中，PRRT可能会加重或揭示低血糖危象，特别是在第一个治疗周期。预防性使用二氮嗪、频繁进食和持续输注葡萄糖，结合SSAs，已被证明能有效维持血糖控制。然而，二氮嗪的耐受性和不耐受患者的替代策略仍然鲜有描述。由于不存在标准化的监测策略，对于高危个体，应考虑在第一个周期进行住院观察。关于VIPoma和混合激素综合征的证据仍然是轶事性的，但表明PRRT可以实现长期的激素稳定。尽管如此，严重的分泌性危象可能在初始周期发生，需要及时干预。消旋卡多曲在VIPoma相关水样腹泻中的应用显示出前景，值得正式评估。在ECS中，在PRRT前使用类固醇生成抑制剂如美替拉酮或酮康唑进行预处理可以稳定患者并降低危象风险，少数病例在治疗后显示了生化缓解。然而，数据不足以确定PRRT期间ECS加重的实际发生率。最后，对于PPGLs患者，儿茶酚胺危象虽然罕见，但可能危及生命。目前的证据支持在使用PRRT前进行为期7-14天的α肾上腺素能受体阻滞剂预处理，然后在达到充分的α受体抑制后使用β受体阻滞剂控制心动过速。对于难治性高血压可加用钙通道阻滞剂，PRRT输注方案可能需要调整剂量或延长输注时间以减轻血流动力学不稳定。可靠的综合征特异性发病率估计值无法得出，因为现有证据主要由病例报告和小型回顾性系列组成，缺乏合适的分母。未来的研究应侧重于使用标准化定义和统一的PRRT期间内分泌不良事件报告的前瞻性多中心合作。鉴于这些并发症的罕见性和异质性，协调的数据收集对于准确估计发病率、识别风险因素和发病时机以及评估预防和治疗策略至关重要。随着新型放射性配体疗法和新兴治疗范式扩大了晚期NETs患者放射性核素治疗的适应症，此类努力将变得越来越重要。

结论

虽然相对不常见，但NETs患者的激素危象可能导致严重的、可能危及生命的临床恶化，需要迅速识别和多学科管理。除了手术和疾病进展，PRRT已成为一个可能使激素释放综合征不稳定的临床场景，这突显了结构化预防策略的必要性。随着PRRT的使用不断扩大，预防和管理治疗相关的内分泌失代偿将在常规临床实践中变得越来越重要。目前的证据仍然是零散的，主要来自病例报告、小型回顾性系列和围手术期方案的外推，大多数数据集中在类癌危象，而其他激素综合征仍未得到充分探索。因此，预防策略是异质性的，综合征特异性管理报告不一致，研究间的直接比较具有挑战性。本综述是首次系统性地收集关于PRRT期间激素释放综合征预防和管理这一迄今尚未探索领域的现有证据的系统性尝试，指出了标准化术语的缺失是取得进展的主要障碍，并提出了一个用于分类PRRT期间内分泌事件的概念框架。然而，必须承认主要的局限性。大多数可用研究质量较低，主要是病例报告或并非旨在处理危象管理的回顾性分析。此外，缺乏标准化、广泛接受的激素危象定义使解释复杂化。一些报告将“危象”标记为激素释放的短暂耀斑，而另一些则将这个术语局限于危及生命的事件。这严重削弱了NETs临床试验的质量、安全性信号检测、可解释性和可比性，导致跨试验的不良反应报告不足或过度报告，使得安全性比率无法比较，预防方案不一致且异质性大。尽管可以从这些分散的数据中获得一些重要的见解，但它们仍然不足以指导针对此临床情景管理的正式建议。事实上，研究人员进一步倡导在未来的前瞻性研究中采用最低报告数据集，纳入基线激素活性、预防措施、症状发作时间、客观生化和临床参数、所施治疗以及患者结局的标准化文件。对这些定义和报告标准的前瞻性验证应被视为研究重点，从而确保在这些复杂的临床环境中PRRT的安全性和治疗有效性。