一线 enfortumab vedotin 联合 pembrolizumab 治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌：皮肤毒性关联客观缓解与无进展生存改善的前瞻性多中心真实世界研究

《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Skin toxicity and effectiveness of first-line enfortumab vedotin plus pembrolizumab for urothelial carcinoma: a prospective multicenter real-world study in Japan

　　

背景：皮肤毒性是 enfortumab vedotin 联合 pembrolizumab（EVP）相关常见不良事件，但其与治疗结局的关联仍不明确。研究人员旨在评估局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者中该关联。

患者与方法：这项在日本开展的前瞻性多中心观察性研究纳入接受一线 EVP 的患者。评估皮肤毒性的发生率、发生时间和管理。根据 42 天内是否发生皮肤毒性比较客观缓解率（objective response rates, ORRs）。采用预设 42 天 landmark 分析（landmark analysis）和时间依赖 Cox 模型评估无进展生存期（progression-free survival, PFS），以校正永恒时间偏倚（immortal time bias）。

结果：在 163 例可评估患者中，94 例（57.7%）发生皮肤毒性，中位发生时间为 13 天，其中 81 例（86.2%）恢复。42 天内发生皮肤毒性患者的 ORR 高于未发生者（70.1% 对 44.2%，P < 0.001）。在 landmark 队列（n = 144）中，皮肤毒性与更长 PFS 相关 [风险比（hazard ratio, HR）0.43，95% 置信区间（confidence interval, CI）0.22-0.84，log-rank P = 0.011]。在多变量时间依赖 Cox 分析中，皮肤毒性仍与更长 PFS 独立相关（HR 0.44，95% CI 0.23-0.83，P = 0.011）。

结论：一线 EVP 相关皮肤毒性常见、发生早且通常可管理。其发生与更高 ORR 相关，并且在校正永恒时间偏倚后，其与更长 PFS 的关联持续存在。皮肤毒性可能作为有利结局的潜在治疗中预后指标，但仍需进一步验证。

在局部晚期或转移性尿路上皮癌（locally advanced or metastatic urothelial carcinoma, la/mUC）治疗中，enfortumab vedotin（EV）联合 pembrolizumab（EVP）已成为一线治疗新标准。EV-302/KEYNOTE-A39 Ⅲ期试验显示，一线 EVP 较传统铂类化疗几乎使中位总生存期（overall survival, OS）翻倍（33.8 对 15.9 个月；风险比（hazard ratio, HR）0.51），中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）更长（12.5 对 6.3 个月；HR 0.48）。但 EVP 常伴独特不良事件，皮肤毒性最常见。EV-302 中任何级别皮肤毒性发生率为 66.8%，≥3 级为 15.5%；近期真实世界队列报告任何级别皮肤毒性为 57.0%-60.4%，严重事件最高达 18.8%。皮肤反应通常早期出现，EV 单药治疗中位发生时间可早至 0.5 个月。多数病例可管理，但严重毒性可能导致剂量调整或永久停药。新兴证据提示皮肤毒性与疗效相关，包括 PFS、OS 和客观缓解率（objective response rate, ORR），但这些发现提示皮肤毒性可能反映药物暴露及 nectin-4 表达组织中的 on-target 活性。然而，EVP 联合治疗下该毒性-结局关联尚不明确；少数回顾性队列研究结果异质，初始阳性关联在严格校正治疗持续时间等混杂因素后常不持续。因此，研究人员开展前瞻性观察研究，评估日本一线 EVP 患者皮肤毒性与 PFS、ORR 的关联，并探索 OS，以明确其作为治疗中预后指标的潜在作用。

关键方法：这项前瞻性、多中心观察性研究在日本西日本泌尿肿瘤协作组（West Japan Uro-oncology Collaboration Group）11 家机构开展，纳入 2024 年 10 月 1 日至 2026 年 3 月 31 日启动一线 EVP 的 la/mUC 患者，分析数据截至 2026 年 5 月 15 日。治疗方案为 EV 1.25 mg/kg 第 1、8 天静脉给药联合 pembrolizumab 200 mg 第 1 天，每 3 周；初始 EV 剂量可由医生根据年龄、体能状态和合并症调整。主要终点为 PFS，次要终点为 ORR 和安全性，探索 OS。采用预设 42 天地标分析（landmark analysis）和时间依赖 Cox 模型校正永恒时间偏倚（immortal time bias）；基线比较用 Mann–Whitney U 检验和 Fisher 精确检验，生存分析用 Kaplan–Meier 法和 log-rank 检验，多变量 Cox 模型纳入美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）、肝转移、既往辅助 nivolumab 和组织学。样本队列来源为西日本泌尿肿瘤协作组 11 家机构。

研究结果：

患者处置与基线特征：172 例启动 EVP，排除 9 例后续线治疗，163 例进入总体队列。42 天内皮肤毒性者 77 例，无皮肤毒性者 86 例。PFS 地标分析排除 19 例第 42 天前进展、死亡或删失者，n = 144。中位随访 7.1 个月（四分位距 IQR 4.0-10.5 个月）。9 例在 EVP 获缓解或稳定后行巩固手术。两组基线大体平衡，但皮肤毒性组接受标准初始 EV 剂量比例更高（81.8% 对 65.1%，P = 0.021）；性别、年龄、ECOG PS、肾功能、原发部位、组织学、既往治疗和转移部位可比。

皮肤毒性的临床特征：163 例中 94 例（57.7%）发生皮肤毒性，≥3 级 15 例（9.2%）；发生者中 1-2 级占 84.0%，≥3 级占 16.0%。中位发生时间为 13.0 天（IQR 8.0-22.0 天）。管理以局部皮质类固醇最常见（81.9%），其次为系统抗组胺（43.6%）、润肤剂（11.7%）、系统皮质类固醇（9.6%）。因皮肤毒性，EV 减量 22 例（23.4%），EV 中断 16 例（17.0%），EV 永久停药 2 例（2.1%），pembrolizumab 永久停药 1 例（1.1%）。81 例（86.2%）恢复，9 例（9.6%）未恢复，4 例（4.3%）未评估；中位恢复时间 22.0 天（IQR 9.5-34.5 天）。

按皮肤毒性划分的 ORR：通过 42 天内是否发生皮肤毒性比较，皮肤毒性组 ORR 显著高于无皮肤毒性组（70.1% 对 44.2%，P < 0.001）。完全缓解（complete response, CR）分别为 12 例（15.6%）和 6 例（7.0%），部分缓解（partial response, PR）分别为 42 例（54.5%）和 32 例（37.2%），疾病进展更少（13.0% 对 20.9%）。在 42 天地标可评估者（n = 144）敏感性分析中，ORR 仍更高（75.0% 对 52.8%，P = 0.009）。

皮肤毒性与生存结局的关联：163 例中观察到 47 例 PFS 事件。42 天 PFS 地标队列（n = 144）中 39 例 PFS 事件，无皮肤毒性组 25/72，皮肤毒性组 14/72。Kaplan–Meier 分析显示，皮肤毒性者 PFS 显著更长（HR 0.43，95% CI 0.22-0.84，log-rank P = 0.011）。按严重度探索，无、1-2 级、≥3 级皮肤毒性者 PFS 差异显著（log-rank P = 0.010），但无明确严重度梯度。时间依赖 Cox 回归中，单变量皮肤毒性关联更好 PFS（HR 0.36，95% CI 0.19-0.66，P < 0.001）；多变量校正预设临床协变量后仍独立关联（HR 0.44，95% CI 0.23-0.83，P = 0.011）。既往辅助 nivolumab 独立关联更差 PFS（HR 3.61，95% CI 1.49-8.78，P = 0.005）。额外调整初始 EV 剂量的敏感性分析中，皮肤毒性仍关联更长 PFS（HR 0.38，95% CI 0.20-0.73，P = 0.004）；初始 EV 减量也关联更长 PFS（HR 0.46，95% CI 0.21-0.99，P = 0.048）。探索性 OS 分析中，42 天地标队列（n = 148）显示皮肤毒性者 OS 更长（HR 0.35，95% CI 0.13-0.94，log-rank P = 0.029）；单变量时间依赖 Cox 显示皮肤毒性关联更低死亡风险（HR 0.32，95% CI 0.13-0.76，P = 0.010）。

讨论总结与结论翻译：讨论指出，这项真实世界前瞻性多中心研究评估一线 EVP 皮肤毒性的临床意义，最重要发现是皮肤毒性与有利治疗结局相关。皮肤毒性者 ORR 更高，虽可能受早期进展者发生皮肤毒性机会较短影响，但 42 天地标敏感性分析仍持续；PFS 地标分析和时间依赖 Cox 模型均支持皮肤毒性与更长 PFS 相关，探索性分析提示与更长 OS 相关。因此，皮肤毒性可能作为治疗中有利结局的潜在指标。其发生率和严重度与既往 EV-302 及真实世界数据大致一致。多数皮肤毒性可管理，减量或中断较常见而永久停药罕见；局部皮质类固醇为主，系统皮质类固醇少，恢复率高，支持早期支持治疗和适当剂量调整。EVP 为复合治疗，皮肤毒性应视为复合临床现象；程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1, PD-1）抑制剂相关皮肤反应中位发生较晚（4.2 个月），而 EV 相关皮肤毒性常在前两周期出现（中位 0.4-0.6 个月），本研究中位 13 天提示早期 EV 相关毒性贡献，但未系统记录表型，无法可靠区分。EV 单药研究一致显示皮肤毒性与有利结局相关，提示其可能提供治疗中预后信息，但作为预测生物标志物尚未确立；类似血管内皮生长因子靶向酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗肾细胞癌中高血压与有利结局。可能机制涉及 nectin-4，EV 靶点在 UC 和正常皮肤广泛表达，nectin-4 表达贡献 EV 敏感性，异质或降低的膜表达关联疗效降低；影像研究显示转移灶 nectin-4 异质表达，假说认为皮肤毒性部分反映 EV 暴露和 nectin-4 组织中的 on-target 活性，但未评估药代、累积暴露和 nectin-4 表达，机制仍为假设，且严重度分析无明确梯度，1-2 级 PFS 最有利。标准初始 EV 剂量者更常发生皮肤毒性；既往 EV 单药研究有剂量与皮肤毒性关联，但剂量与 PFS/OS 关系不清楚。初始剂量由医生决定，可能反映虚弱、合并症等因素；敏感性调整后关联持续，但减量关联更长 PFS 应谨慎解释。既往辅助 nivolumab 独立关联更差 PFS，但仅 12 例，需谨慎；临床相关因辅助免疫治疗后复发将更常见。临床意义在于，治疗中出现毒性本质时间依赖，仅基于毒性状态分析易永恒时间偏倚；一致的地标和时间依赖 Cox 结果支持关联稳健。皮肤毒性可提供治疗中预后信息，但不应解释为否定临床指征的剂量调整；因毒性管理需要减量或中断时仍见有利结局，主动监测和及时皮肤科管理仍重要。局限包括非随机、残余混杂、初始 EV 剂量由医生决定、既往辅助 nivolumab 仅 12 例、随访较短 7.1 个月且 OS 数据不成熟、肿瘤反应无独立中心影像评审、轻症尤其 1 级可能低报、跨机构识别记录分级差异、难以区分 EV 与 pembrolizumab 相关皮肤反应、未评估 nectin-4 表达和药代参数。结论翻译：这项前瞻性多中心观察研究证明，一线 EVP 相关皮肤毒性常见、发生早且通常可管理。其发生与更高 ORR 和更长 PFS 相关；校正永恒时间偏倚后，与 PFS 的关联持续存在。皮肤毒性可能作为接受 EVP 患者有利结局的潜在治疗中预后指标。需要更长随访和外部验证确认其临床意义。