《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Adjuvant olaparib for patients with germline BRCA-mutated, high-risk, HER2-negative early breast cancer: real-world data from a French early access program☆
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背景：在OlympiA试验中，辅助奥拉帕利（olaparib）改善了胚系BRCA1/BRCA2突变（gBRCAm）且人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的早期乳腺癌（eBC）患者的生存。本分析呈现了来自法国资助的辅助奥拉帕利早期准入项目的真实世界数据。
患者与
背景：在OlympiA试验中，辅助奥拉帕利（olaparib）改善了胚系BRCA1/BRCA2突变（gBRCAm）且人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的早期乳腺癌（eBC）患者的生存。本分析呈现了来自法国资助的辅助奥拉帕利早期准入项目的真实世界数据。
患者与方法：符合条件的成人患者携带gBRCAm且为高危HER2阴性eBC，并已接受新辅助/辅助化疗联合局部治疗。在12个月治疗期间收集了奥拉帕利剂量、不良事件（AEs）及健康相关生活质量（QoL）数据。
结果：2022年3月至2024年9月期间，共提交320份治疗准入申请，其中308份获批，217/308例患者（70.5%）接受了治疗，中位随访时间为10.1个月。308例患者中182例（59.1%）为三阴性肿瘤，126例（40.9%）为激素受体阳性/HER2阴性肿瘤。中位年龄为45岁（范围24-82岁）。大多数接受治疗的患者（208/217；95.9%）以300 mg每日两次的剂量开始奥拉帕利治疗。139/217例患者（64.0%）发生了治疗调整，包括治疗中断（73/217；33.6%）和剂量调整（66/217；30.4%）。68/217例患者（31.3%）发生治疗相关不良事件，19/217例（8.7%）发生严重不良事件，22/217例（10.1%）因不良事件停药。发生2例与奥拉帕利无关的死亡，未报告骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。85例患者可获得基线QoL数据，至第12个月降至26例。中位总体健康状态/QoL评分在整个治疗期间保持稳定。217例患者中有5例（2.3%）发生疾病复发。
结论：这些真实世界研究结果支持将辅助奥拉帕利作为gBRCAm且高危HER2阴性eBC患者的标准治疗，且未观察到新的安全性信号。
一、研究背景与意义
乳腺癌是法国女性中最常见的恶性肿瘤，年新发病例数从1990年的约3万例增至2023年的超过6.1万例。约3%-10%的乳腺癌可归因于BRCA1或BRCA2的胚系致病性变异。BRCA1突变携带者主要发生三阴性乳腺癌（TNBC），而BRCA2携带者更倾向于发生雌激素受体（ER）阳性和/或孕激素受体（PR）阳性肿瘤。两类胚系BRCA突变相关肿瘤均可能表现出同源重组缺陷，因此对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗具有潜在敏感性。
奥拉帕利是一种高选择性口服PARP抑制剂，可诱导携带BRCA1或BRCA2突变的肿瘤细胞DNA损伤累积并最终导致肿瘤细胞死亡。关键的OlympiA III期试验（NCT02032823）确立了奥拉帕利作为胚系BRCA1/2突变、HER2阴性高危早期乳腺癌（eBC）患者辅助治疗的有效性和安全性。该试验显示，奥拉帕利组3年无侵袭性疾病生存率为85.9%，安慰剂组为77.1%（风险比0.58，P<0.001）；4年总生存率分别为89.8%和86.4%（风险比0.68，P=0.009）。
基于OlympiA研究结果，法国国家卫生局（HAS）于2022年3月31日授予奥拉帕利早期准入授权。真实世界数据对于评估治疗在常规实践中的实施情况至关重要，包括治疗调整模式、患者选择特征、生活质量（QoL）结局以及治疗人群对更广泛患者群体的代表性。本研究首次呈现了法国早期准入项目（EAP）中辅助奥拉帕利的真实世界数据。
二、研究设计与关键方法
这是一项描述性、观察性真实世界分析，纳入2022年3月31日至2024年9月25日期间在法国EAP中登记接受辅助奥拉帕利治疗的胚系BRCA1/2突变高危HER2阴性eBC患者。数据通过治疗准入申请表、治疗启动表、治疗前3个月每月随访表以及此后每3个月一次的随访表收集，直至治疗完成或终止。安全性数据通过自发报告至区域药物警戒中心（RPVCs）并记录于阿斯利康全球药物警戒数据库。健康相关QoL采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30（EORTC QLQ-C30）评估，在基线、前3个月每月一次、此后每3个月一次进行自评。共193名医生纳入至少1例患者，覆盖法国308例患者。
三、研究结果
患者人群：2022年3月31日至2024年9月25日期间共提交320份治疗准入申请，308份获批，12份被拒。拒绝原因包括新辅助化疗后病理完全缓解（pCR）（n=10）、正在接受曲妥珠单抗治疗（n=1）及申请提交晚于EAP截止日期（n=1）。217/308例获批患者（70.5%）有明确的奥拉帕利给药记录，中位随访10.1个月。
患者特征：研究人群几乎全部为成年女性（305例，99.0%），仅3例男性（1.0%）。中位年龄45岁（范围24-82岁）。大多数患者ECOG体能状态为0（82.1%）或1（17.2%）。182例（59.1%）为TNBC，126例（40.9%）为HR阳性/HER2阴性肿瘤。153例（49.7%）携带BRCA1胚系致病变异，152例（49.4%）携带BRCA2胚系致病变异，3例（1.0%）同时携带BRCA1和BRCA2变异。所有308例患者均在接受奥拉帕利前接受了手术。217例（70.5%）接受新辅助治疗，128例（41.6%）接受辅助治疗。15例患者虽未严格满足组织学入选标准，但被评估为复杂病例，由主治医师基于其他临床因素判定为高复发风险。
奥拉帕利治疗模式：217例患者中208例（95.9%）以标准剂量300 mg每日两次（600 mg/日）启动治疗，5例（2.3%）因中度肾功能不全以200 mg每日两次（400 mg/日）减量启动。随访期间139/217例（64.0%）至少发生一次治疗调整，包括73例（33.6%）至少一次治疗中断和66例（30.4%）至少一次剂量调整。至数据截止时，95例（43.8%）仍在接受治疗，95例（43.8%）已完成12个月治疗，22例（10.1%）因不良事件停药，4例（1.8%）因疾病复发停药，1例（0.5%）失访。
安全性：217例有明确奥拉帕利暴露的患者中，阿斯利康全球药物警戒数据库共记录494起事件，涉及216例患者。142起为被认为与治疗相关的药物不良反应（ADRs），137起为与治疗无关的不良事件，215起为特殊情况。ADRs包括23起严重和119起非严重事件。68/217例患者（31.3%）报告治疗相关不良事件，19/217例（8.7%）发生严重不良事件。22/217例（10.1%）因不良事件停用奥拉帕利，最常见原因为乏力（n=8）、恶心（n=8）、贫血（n=6）和疲劳（n=3）。未报告骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）病例。发生2例死亡，均被认为与奥拉帕利无关。未发现新的安全性信号。
健康相关生活质量：基线时85/217例（39.2%）完成EORTC QLQ-C30问卷，平均总体健康状态/QoL评分为70.59±19.14。治疗后第1个月降至64.33±21.16（n=82），第12个月为63.46±17.17（n=26）。中位评分在整个12个月期间保持66.70不变。从基线至第1个月平均评分下降约6分，属于临床上小幅有意义的变化。功能量表方面，身体功能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能评分在治疗期间总体保持稳定。症状量表方面，疲劳和恶心/呕吐评分在治疗初期有所上升后趋于稳定。
初步疗效：217例有明确奥拉帕利给药记录的患者中5例（2.3%）发生疾病复发。其中4例停用奥拉帕利，1例在局部复发手术处理后根据主治医师判断继续奥拉帕利治疗。复发分别发生在治疗启动后0.6、3.2、3.3、5.5和10.9个月。
四、讨论与结论
与OlympiA试验相比，本真实世界队列纳入了更具异质性的患者群体，更代表法国常规临床实践。EAP中HR阳性肿瘤患者比例更高（40.9%对OlympiA奥拉帕利治疗组的18.2%），且60岁以上患者占18.2%，提示将胚系检测主要局限于年轻患者或TNBC患者可能遗漏临床相关的致病变异。治疗调整发生率较高（64.0%），与OlympiA试验中44.5%的剂量中断和25.0%的剂量降低率一致，表明暂时性剂量中断和减量是维持治疗连续性和管理不良事件的有效策略。因不良事件停药率为10.1%，与OlympiA试验报告的10.8%相当。中位随访10.1个月内未观察到MDS/AML病例。QoL数据显示治疗启动后平均评分小幅下降约6分后保持稳定，但需注意问卷完成率随时间下降可能引入报告偏倚。
本研究存在以下局限性：随访时间相对较短，限制了长期结局的评估；数据缺失是重要局限，308例获批患者中仅217例（70.5%）有治疗启动记录；EAP参与可能依赖临床医生主动性和机构流程，不能排除一定程度的选择偏倚；合并用药未系统收集；仅5例患者因中度肾功能不全以减量启动，样本量过小无法进行亚组分析。
结论：这项来自法国EAP的真实世界分析，作为辅助奥拉帕利在常规实践中首个大规模描述性研究，提示在217例有明确治疗暴露的患者中，奥拉帕利治疗在耐受性方面是可控的。与关键OlympiA试验相比未观察到新的安全性信号。健康相关QoL在治疗启动后出现小幅临床有意义下降（约6分），随后至第12个月保持稳定；然而鉴于问卷大量流失，这些发现应谨慎解读。这些结果提供了补充性真实世界证据，支持辅助奥拉帕利在携带胚系BRCA1/2致病性或可能致病性变异且高危HER2阴性eBC患者的常规临床实践中作为标准治疗使用。
