《Journal of Ethnopharmacology》：Ginsenoside Compound K Inhibits Complement C1qA/C3-CR3-Mediated Microglial Synaptic Pruning and Neuronal Pyroptosis
编辑推荐：
•CK改善APP/PS1小鼠的认知缺陷并恢复树突棘密度。•CK平衡小胶质细胞M1/M2极化并减轻APP/PS1小鼠中的过度激活。•CK抑制小胶质细胞C1qA分泌，阻断C1qA/C3/CR3通路，减少病理性突触修剪。•CK减少细胞因子释放，阻断NF-κB/NLRP3/GSDMD
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CK改善APP/PS1小鼠的认知缺陷并恢复树突棘密度。
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CK平衡小胶质细胞M1/M2极化并减轻APP/PS1小鼠中的过度激活。
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CK抑制小胶质细胞C1qA分泌，阻断C1qA/C3/CR3通路，减少病理性突触修剪。
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CK减少细胞因子释放，阻断NF-κB/NLRP3/GSDMD诱导的细胞焦亡，减轻神经炎症。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，是痴呆症的主要病因，占全球5500多万痴呆病例的60-70%。随着人口老龄化，患者数量的增加给全球医疗和社会经济稳定带来了巨大负担（Maji和Khajanchi，2025）。AD的临床特征包括认知功能下降、记忆丧失和行为异常（Hayat等，2025）。在神经病理学上，该疾病主要表现为β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、神经纤维缠结形成、tau蛋白过度磷酸化、慢性神经炎症进展以及广泛的突触和神经元丢失（Zheng和Wang，2025）。目前，FDA批准的AD药物治疗分为三类：乙酰胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）、NMDA受体拮抗剂（如美金刚）和抗淀粉样蛋白单克隆抗体（如阿杜卡努单抗）。然而，传统疗法仅能改善症状，无法阻止疾病进展，而新型抗淀粉样蛋白抗体疗效有限且存在明显的安全性问题。因此，研究多靶点天然活性化合物已成为AD研究的关键前沿领域（de Souza等，2025；Rosenthal，2023）。
AD的发病机制涉及多种病理过程的复杂相互作用。神经炎症和异常突触修剪现已被认为是驱动疾病进展的关键早期事件，并与认知功能下降密切相关（Butovsky等，2026）。突触是神经元通信的结构基础，突触可塑性是学习和记忆的基础（Südhof，2018）。小胶质细胞通过介导生理性突触修剪在神经回路构建和稳态中发挥关键作用（Xu等，2025；Yang等，2023）。然而，在病理条件下，异常激活的小胶质细胞会过度吞噬突触结构，导致突触功能障碍和神经元丢失（Liu等，2021a）。补体起始因子C1q在该过程中发挥核心作用（Lv等，2024）。激活的小胶质细胞过度表达C1q，其作为"自我标记"信号标记正常突触，并通过下游补体级联反应促进异常的小胶质细胞识别和吞噬（Hong等，2016；Li等，2024；Lian等，2015）。此外，过度激活的小胶质细胞释放大量炎症细胞因子，可能激活神经元NF-κB/NLRP3炎症小体通路，加剧神经炎症并诱导细胞焦亡（Paik等，2025；Yang等，2025b）。这形成了一个有害的"炎症-焦亡"反馈环路，加剧神经元损伤并加速认知功能下降（Liu等，2021b）。
人参（人参 C.A. Meyer）是一种著名的传统草药，历来被用于大补元气、安神定志和增强认知功能（Cho，2012；Ong等，2015）。人参皂苷Compound K（CK）是原人参二醇型人参皂苷的主要肠道代谢产物（Liu等，2022）。与原型人参皂苷相比，CK具有分子量低、极性小、膜通透性和生物利用度高以及广泛的药理学活性等特点（Morshed等，2024）。CK通过多种机制发挥神经保护作用，包括抗炎、抗氧化（Li等，2020b）、抗凋亡（Park等，2023）、维持线粒体功能（Yan等，2024）以及调节自噬和神经递质（Huang等，2020）。这些多样化的药理学特性在神经退行性疾病的预防和治疗中具有重要潜力，而其在AD等复杂病理条件下发挥作用的分子机制仍有待进一步阐明。
本研究探讨了CK是否通过补体C1qA通路抑制小胶质细胞突触过度吞噬以及阻断NF-κB/NLRP3轴减轻神经元焦亡来改善AD相关的认知障碍。这些发现为CK的神经保护机制提供了实验证据，并为参的传统药用价值的现代化开发以及AD的预防/治疗提供了新的见解。
各节摘要
化学试剂和材料
人参皂苷Compound K（CK，纯度≥98%（HPLC），批号KB364789）购自上海源叶生物科技有限公司（上海，中国）。该化合物来源于人参（人参 C.A. Meyer，五加科）根部，按照制造商说明在2–8°C条件下储存。美金刚盐酸盐（MH，纯度≥98%（HPLC），批号P1218346）购自上海泰坦科技股份有限公司（上海，中国），在干燥密封容器中室温储存。
CK改善APP/PS1小鼠的认知缺陷和类焦虑行为
采用Morris水迷宫（MWM）和旷场实验（OFT）评估CK对APP/PS1小鼠记忆和类焦虑行为的影响。MWM用于评估空间学习和记忆：在五天获得性训练期间，野生型（WT）小鼠的逃生潜伏期和路径长度逐渐缩短，而APP/PS1小鼠的潜伏期和路径长度显著延长，表明学习能力受损。CK处理显著降低了APP/PS1小鼠的这两项参数，提示学习功能得到改善
讨论
AD的特征是突触进行性丢失，随着疾病进展而加剧，并伴有慢性神经炎症和神经元死亡，最终导致认知功能下降（Butovsky等，2026）。我们之前的研究已证明CK通过增强抗氧化能力和能量代谢来保护神经元并改善认知功能（Li等，2025b；Li等，2023）。然而，其神经保护作用的分子机制
结论
本研究首次提供了证据表明，CK通过抑制补体C1qA/C3/CR3通路来减轻小胶质细胞过度激活和异常突触吞噬，同时通过调节小胶质细胞M1型/M2型极化和阻断NF-κB/NLRP3/GSDMD诱导的神经元焦亡来减轻神经炎症。这些发现揭示了CK对抗AD相关突触丢失和神经炎症的一种新颖的双重机制，为传统
CRediT作者贡献声明
李娜：监督，经费获取。李辉：可视化，方法论。李静：可视化，方法论。刘建：正式分析，数据整理。赵晓慧：撰写——初稿，方法论，调查。杨青：撰写——审阅与编辑。张雨涵：可视化，验证。赵嘉馨：可视化，验证。陈南：可视化，方法论。王淑婷：方法论，数据整理
伦理批准
所有动物实验均经长春中医药大学动物护理和使用委员会批准（伦理批准编号：2024023）。
资助声明
本研究由中国吉林省科技发展计划项目（编号：20250602058RC）和国家自然科学基金（编号：U24A20646）资助。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
赵晓慧|刘建|王淑婷|陈南|赵嘉馨|张雨涵|李静|李辉|李娜|杨青
