香薷黄酮类化合物通过 PI3K/Akt 通路发挥神经保护作用改善缺血性脑卒中

《Journal of Ethnopharmacology》：Ziziphora clinopodioides Flavonoids exerts neuroprotective effects through PI3K/Akt pathway to improve ischemic stroke

　　

• •
  ZCF通过激活PI3K/Akt通路减轻缺血性卒中。
• •
  ZCF抑制TLR4/NF-κB/NLRP3介导的神经炎症。
• •
  ZCF上调Nrf2/SOD以减轻氧化应激。
• •
  ZCF通过PI3K/Akt依赖性调节紧密连接、基质金属蛋白酶及Ang-1/Ang-2来保护血脑屏障完整性。
• •
  柚皮苷、大豆苷和荻芦丁是潜在与PI3K/Akt激活相关的候选黄酮类化合物。

引言

缺血性卒中（IS）约占所有卒中的85%，是全球第二大死因和长期致残的主要原因，给全球健康和经济带来沉重负担（Hao等，2025；Zhu等，2023）。目前急性期治疗的核心手段——静脉溶栓和血管内取栓术——受到狭窄治疗时间窗和固有的IS损伤风险严重限制（Qian等，2026）。因此，迫切需要开发新型神经保护策略以延长治疗时间窗并减轻继发性损伤。

IS损伤的病理生理过程极为复杂，涉及一系列相互关联的事件，包括炎症反应和氧化应激（Jiang等，2026；Tian等，2026）。值得注意的是，炎症和氧化应激在IS的早期阶段即已发生（Abdelsalam等，2023；Pawluk等，2022）。这些反应会加剧神经元死亡，破坏血脑屏障，进一步扩大梗死面积，并阻碍神经功能恢复（Ghosh等，2024；Jiang等，2025）。因此，能够同时靶向这两条关键通路的干预策略被认为极具前景（Li等，2024b；Liu等，2023b）。作为关键汇聚节点，PI3K/Akt通路通过同时调节炎症和氧化应激反应来整合细胞对IS的防御机制。其激活通过双重机制发挥保护作用：一方面抑制炎症通路，另一方面激活抗氧化通路（Li等，2024a；Long等，2026）。这一独特地位使PI3K/Akt通路成为关键的分子开关，能够整合和调节炎症及氧化应激反应，使其成为极具吸引力的治疗靶点。

鼠尾草属植物Ziziphora clinopodioides Lam. 在中国新疆的维吾尔族民间医学中被广泛用于治疗高血压和心血管疾病（Senejoux等，2010）。根据《维吾尔药典》和地方民族药志记录，该植物的地上部分传统上被用于"活血化瘀、宁心安神、止痛"（HE等，2016；Zhu等，2017）。它常用于缓解胸闷、心悸、头晕和失眠等症状，在维吾尔医学中这些症状与"心气滞"和"血瘀"相关，也已被用于复方制剂中治疗高血压和动脉粥样硬化（Zhuo等，2026b）。植物化学研究表明，Ziziphora clinopodioides黄酮类化合物（ZCF）是其主要的生物活性成分，现代药理学研究已证明ZCF具有抗炎、抗氧化、抗凋亡和舒张血管的作用（Wu等，2019，2020）。尽管已有上述发现，但ZCF对IS神经保护的机制仍未被完全阐明。

我们先前的研究表明，ZCF通过激活FUNDC1介导的线粒体自噬和抑制铁死亡来减轻IS损伤（Zhuo等，2026a）。然而，PI3K/Akt信号是否参与ZCF对血脑屏障（BBB）完整性、神经炎症和氧化应激的保护作用仍有待阐明。在此基础上，本研究聚焦于PI3K/Akt通路及其对BBB保护、炎症反应和抗氧化防御的下游调节作用。我们假设ZCF通过激活PI3K/Akt信号通路，从而抑制NF-κB介导的神经炎症并增强Nrf2驱动的抗氧化防御，最终保护IS后的BBB完整性。为验证这一假设，我们利用体内和体外模型系统地评估了ZCF的神经保护效果。这些发现有望为ZCF作为IS多靶点神经保护候选药物提供机制学依据。

章节摘要

材料与试剂

本研究所有实验使用的ZCF批次与我们先前的研究相同（Zhuo等，2026a），由中国新疆乌鲁木齐新疆药物研究所提供。ZCF的制备和质量控制按照我们合作单位先前的方法描述进行（M等，2026）。简言之，取Ziziphora clinopodioides Lam.的地上部分，用20倍体积的60%乙醇回流提取两次（每次1.5小时），经XDA-1大孔树脂纯化，然后冷冻干燥。根据

网络药理学分析预测ZCF改善IS相关靶点和通路

基于整合网络药理学方法，系统阐明了ZCF可能对IS发挥保护作用的潜在机制。在先前的研究中，已鉴定出ZCF的49种入脑成分（图S1A–B）。在本研究的网络药理学分析中，为确保预测的可靠性，排除了未被预测为与

讨论

本研究提供了有力证据表明，ZCF通过激活PI3K/Akt通路对IS损伤发挥神经保护作用，从而减轻神经炎症和氧化应激，同时维持BBB完整性。通过整合网络药理学、转录组学、分子对接以及体内和体外方法，我们系统表征了ZCF的多靶点机制，并鉴定出柚皮苷、大豆苷和荻芦丁为其潜在活性黄酮类化合物（图8）。

该

结论

ZCF通过激活PI3K/Akt信号通路对IS发挥强效神经保护作用，从而抑制神经炎症反应，增强抗氧化防御，并维持血脑屏障完整性。柚皮苷、大豆苷和荻芦丁被鉴定为可能参与PI3K/Akt激活的潜在活性黄酮类化合物，每种单体在体外均能部分重现ZCF的抗炎和抗氧化效果。然而，ZCF是一种多组分提取物，其

作者贡献声明

卓行杰：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿撰写，方法论，数据整理，概念构思。李思怡：软件，资源，方法论，概念构思。张文聪：数据整理，概念构思。邓明聪：指导，软件。shan晓勤：项目管理，方法论。丁淑贤：调查。张心月：指导。Tulede Shatewalede：资源。杨伟军：资源，资金获取。顾莉莉：可视化，指导。李勤：资金

伦理声明

本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究已获浙江中医药大学动物伦理委员会批准（批准号：ZJCLA-IACUC-20011170）。

资金资助

本研究受到浙江省教育厅一般科研项目（Y202559835）；浙江省卫生高层次人才培育项目（WJW2022007）；2024年国家卫生健康委员会科研基金——浙江省卫生健康科技计划重点项目（WKJ-ZJ-2422）；新疆科技创新领军人才计划——哈萨克族民族医药综合创新与示范研究

利益冲突声明

作者声明，本研究是在不存在任何可被视为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下开展的。

致谢

我们感谢杭州医学院科研中心（中国）以及杭州医学院浙江省公共卫生与预防医学重点学科（一类A类）的支持。

Xingjie Zhuo|Siyi Li|Wencong Zhang|Mingcong Deng|Xiaoqin Shan|Shuxian Ding|Xinyue Zhang|Tulede Shatewalede|Weijun Yang|Lili Gu|Qin Li