免疫检查点抑制剂的剂量优化：降低美国免疫治疗成本并改善其可及性的政策机遇

《Journal of Cancer Policy》：Dose Optimization of Immune Checkpoint Inhibitors: A Policy opportunity to reduce costs and improve access to immunotherapy in the United States

　　

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  早期临床试验数据支持帕博利珠单抗、纳武利单抗和阿替利珠单抗的最低有效剂量低于目前获批的剂量。
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  利用美国医疗保险B部分（Medicare Part B）数据（2018–2021年）来评估基于证据的替代给药方案可能带来的经济影响。
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  采用替代给药方案在四年内可为Medicare节省近14.4亿美元，同时与现有的药代动力学和疗效证据保持一致。
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  剂量优化提供了一种切实可行的、高价值的途径，以降低费用、提高可负担性并扩大免疫治疗的获取机会。
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  更广泛的采用需要监管支持、报销制度改革，以及采用更小的瓶身规格或共享药瓶等策略来最大限度减少药物浪费。

引言

据预测，到2030年美国（US）的癌症治疗费用将达到2460亿美元，而未来的医疗创新很可能会进一步推高费用 [1]。全球免疫治疗市场规模估计接近1260亿美元，仅北美地区就贡献了44%。预计到2033年，该市场将增长至2800亿美元 [2]、[3]。对免疫检查点抑制剂（ICIs）价格上涨趋势的分析表明，价格以每年1.81%的中位复合年增长率上涨 [4]。随着新疗法和精准肿瘤学的扩展，患者面临的财务毒性预计将不断上升。此外，患者生存期的延长与癌症治疗支出的增加有关 [5]。重要的是，由于保费不断上涨，大多数主要保险公司自付额和共付比例更高，患者承担的费用分担责任也在加重 [6]、[7]。癌症治疗带来的经济负担会对生活质量和治疗产生不利影响，因治疗延迟或放弃而增加死亡风险，并因破产风险升高而降低满意度 [7]、[8]。

最大耐受剂量（MTD）的概念，即传统上用于细胞毒性治疗开发的一种策略，在应用于检查点抑制剂和分子靶向治疗时带来了挑战。这主要是由于缺乏明确的剂量-反应相关性，使得确定MTD往往不切实际。事实上，涉及帕博利珠单抗、伊匹木单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和纳武利单抗的临床试验均未确定MTD [8]、[9]、[10]、[11]、[12]。由于多种因素，免疫检查点抑制剂通常采用固定剂量方案。这些药物通常具有宽广的治疗窗口，且在超过一定阈值后缺乏明确的剂量-反应或剂量-毒性关系，意味着增加剂量并不能显著提高疗效或安全性。群体药代动力学研究表明，固定剂量能为不同体型的患者提供一致的药物治疗暴露，因此无需按体重给药。此外，固定剂量简化了临床管理，减少了准备时间和潜在给药错误的风险，同时提高了患者使用的便捷性和可预测性 [13]。这一方法得到了监管批准和临床试验数据的支持，许多检查点抑制剂的固定剂量已成为标准实践 [14]。目前，固定剂量方案是所有免疫检查点抑制剂的诊疗标准 [15]。

越来越多的证据支持，基于体重/药代动力学/药效动力学（PK/PD）支持的替代较低剂量（PPALD）可以在保持治疗获益的同时显著减少药物浪费和成本 [15]、[16]、[17]。一些研究表明，与固定剂量相比，按体重给药的耐受性更好，免疫相关不良事件（irAEs）和停药的发生率降低 [18]。其他研究表明，对帕博利珠单抗和纳武利单抗等免疫治疗药物按体重给药可以显著降低成本，而不会影响疗效和安全性 [19]、[20]、[21]、[22]、[23]。鉴于与癌症治疗相关的财务毒性不断增加，本研究旨在利用公开数据，调查在美国使用三种现有免疫治疗药物——帕博利珠单抗、纳武利单抗和阿替利珠单抗的较低剂量免疫治疗方案可能带来的潜在节省。

章节摘要

文献综述与替代给药方案的选择

我们进行了一项多步骤流程，包括文献综述、根据现有文献确定替代剂量、成本分析和比较成本计算。最初，我们进行了文献综述，包括三种常用免疫检查点抑制剂——帕博利珠单抗、纳武利单抗和阿替利珠单抗的原始I/II期试验。根据现有数据，提出了帕博利珠单抗（2 mg/kg）、纳武利单抗（2 mg/kg）和阿替利珠单抗（10 mg/kg）的替代给药方案。[24]、[25]、[26]。

支持剂量选择的证据

剂量已确定

成本分析概述

利用CMS公开的美国医疗保险B部分支出数据，我们分析了三种常用免疫检查点抑制剂——帕博利珠单抗、纳武利单抗和阿替利珠单抗的相关药物成本，将当前FDA批准的固定剂量方案与基于体重的替代给药方案进行比较。

对于每种药物，我们根据CMS报告的每个剂量单位的平均支出计算了每剂平均成本，并将其应用于标准固定剂量和基于80 kg体重的、经临床论证的替代剂量

讨论

在本研究中，我们证明使用较低治疗剂量的免疫检查点抑制剂代替最大耐受剂量（MTD），在2018年至2021年的四年间，帕博利珠单抗、纳武利单抗和阿替利珠单抗可带来约14亿美元的节省。

Malmberg等人指出，纳武利单抗和帕博利珠单抗目前的注册剂量可能超过了获得最大疗效所需的水平 [27]。这主要与这些药物的宽广治疗指数有关，同时也与部分I/II期试验数据有关

结论

采用替代给药方案，如本文所研究，Medicare在2018年至2021年期间可节省超过10亿美元。我们的研究从患者和监管者的角度强调了临床疗效、成本节约和可行性，同时为剂量优化策略提供框架。这一策略有助于提高全球免疫治疗的获取机会，为可负担的医疗提供路线图，从而促进癌症治疗的公平性。然而，这也面临着与药瓶规格相关的一些挑战

资金来源

本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何专门资助。

CRediT作者贡献声明

Hussaini S. M. Qasim：撰写——审阅与编辑。Krishna Sajeev：撰写——审阅与编辑，指导。Scott A. Soefjie：撰写——审阅与编辑，方法学，调查研究，概念构思。Chelsee J. Jensen：撰写——审阅与编辑，方法学，概念构思。Nilansh Kataria：撰写——初稿。Arthi Sridhar：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，方法学，调查研究，概念构思。Sameer Deshmukh：撰写——审阅与编辑，撰写——

利益冲突声明

AD报告曾为Sanofi、Amgen、Foundation Medicine、AstraZeneca、Janssen Oncology、Merus、Daiichi Sankyo、AbbVie、Regeneron、Bristol Myers Squibb、Bayer、Lilly、ConcertAI担任咨询顾问。

AS报告获得来自Henlius的研究资助；并参与以下公司的咨询/顾问委员会

AstraZeneca、Johnson and Johnson、Nuvation Bio；以及与

Wavera Health的无偿合作关系

CJ报告曾为ThirdBridge和Aptitude Health Cases担任咨询顾问。

SS报告曾为Sandoz担任咨询顾问。

SD、NK、KS、SMQH、DC没有利益冲突。

Sameer Deshmukh | Arthi Sridhar | Nilansh Kataria | Chelsee J. Jensen | Scott A. Soefjie | Krishna Sajeev | S.M. Qasim Hussaini | Daria Chelysheva | Aakash Desai