《Journal of Biomechanics》：Société de biomécanique senior researcher award 2025: Challenges in multiscale modeling and homogenization for integrative arterial biomechanics and mechanobiology
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动脉的力学建模历来采用多种方法，每种方法都为结构与功能之间错综复杂的关系提供了有益视角。然而，尽管该领域已取得进展，一个重大挑战依然存在：开发能够同时计算微观和宏观变形的多尺度模型，前者指细胞-基质力学相互作用，后者指组织行为。本综述调研了此类模型。我们在第1
动脉的力学建模历来采用多种方法，每种方法都为结构与功能之间错综复杂的关系提供了有益视角。然而，尽管该领域已取得进展，一个重大挑战依然存在：开发能够同时计算微观和宏观变形的多尺度模型，前者指细胞-基质力学相互作用，后者指组织行为。本综述调研了此类模型。我们在第1节首先回顾动脉力学生物学的多尺度基础，综述其解剖结构、生理功能以及决定其在健康和疾病中适应性的细胞-基质相互作用。接着，在第2节中，研究人员考察了从器官层面到微观和亚细胞力学模型的最流行建模范式。研究表明，这些模型要么采用缺乏机制深度的现象学描述，要么需要消耗阻止尺度过渡解析的计算资源。最后，在第3节中，研究人员转向基于均匀化理论的新兴多尺度模型，旨在应对这些挑战。这些方法有望开发一个稳健的数值框架，能够耦合微观和宏观力学，同时显式考虑促成动脉弹性、生长和重塑的微力学相互作用。最后，研究人员概述了多尺度建模中的关键未来方向，这些方向对于释放均匀化在动脉力学生物学领域中的全部潜力至关重要。
论文解读
研究背景与问题
动脉是高度组织化的层级复合材料，其结构和功能会适应局部血流动力学环境。动脉壁由三层同心结构组成：内膜（tunica intima）、中膜（tunica media）和外膜（tunica adventitia），各层在维持血管稳态中扮演不同角色。内膜是薄层内皮单层，作为选择性屏障和机械转导器，内皮细胞（endothelial cells, ECs）感知血流产生的壁面剪切应力（wall shear stress, WSS），并通过合成一氧化氮（nitric oxide, NO）等生化信号调节血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells, VSMCs）的血管张力。中膜是主要承重层，由嵌入细胞外基质（extracellular matrix, ECM）的VSMCs组成，基质包含弹性蛋白和卷曲胶原纤维，形成提供被动弹性回缩和主动收缩能力的层状结构。外膜由无序胶原束、成纤维细胞、巨噬细胞和滋养血管组成，在生理压力下保持卷曲状态，但在更高载荷下被募集以防止过度扩张或破裂。
动脉在多重轴向载荷下运行，包括周期性腔内压和轴向预拉伸。动脉组织的非线性J形应力-应变曲线反映了其复合微结构：低应变下弹性蛋白主导，提供顺应性；随着应变增加，胶原纤维解卷曲，导致快速硬化。残余应力进一步使应力在壁厚上均匀分布，确保生理载荷下的机械效率。血管健康依赖于力学稳态——维持生理应力和应变设定点的能力，这一平衡通过血管张力（短期主动调节）和生长与重塑（growth and remodeling, G&R，长期结构适应）实现。稳态首先在细胞-基质界面执行，细胞通过黏着斑（focal adhesions, FAs）锚定到ECM，经整合素将外力传递至肌动蛋白-肌球蛋白细胞骨架和细胞核。
当前动脉力学建模面临的核心挑战是：现有模型要么采用缺乏机制深度的现象学描述，要么需要消耗无法解析尺度过渡的计算资源。宏观连续介质模型（如Holzapfel-Gasser-Ogden, HGO模型）虽然能有效捕捉动脉组织的各向异性被动行为和J形应力-应变曲线，但本质上是现象学模型，未显式考虑底层微结构。微观结构模型虽然能解析细胞尺度力学平衡，但往往无法同时解析多个尺度。因此，亟需开发能够同时计算微观和宏观变形、显式考虑促成动脉弹性、生长和重塑的微力学相互作用的多尺度模型。
主要技术方法
研究人员在本综述中系统梳理了动脉力学建模的两大范式及其技术方法。宏观尺度方面，综述了基于超弹性理论的连续介质模型，包括HGO模型及其扩展（广义结构张量法、角积分法、纤维压缩开关、交联相互作用、蛋白聚糖贡献、胶原损伤等），主动收缩响应的乘法分解方法，以及约束混合物G&R理论。微观尺度方面，涵盖了集成生物-化学-力学模型、离散纤维网络模型、马达-离合器模型（motor-clutch models）以及耦合力学与生化信号的多物理场模型。多尺度整合方面，重点介绍了计算均匀化（基于代表性体积单元，Representative Volume Element, RVE的有限元方法）和分析均匀化（基于Eshelby夹杂理论和Mori-Tanaka均匀化方案）两种途径。
研究结果
宏观尺度：组织响应
在被动力学方面，HGO模型作为金标准，通过将应变能密度函数（strain energy density function, SEDF）分解为各向同性和各向异性分量，有效捕捉动脉组织的各向异性被动行为和J形应力-应变曲线。微观结构信息增强的现象学模型通过广义结构张量（Generalized Structure Tensor, GST）方法和角积分（Angular Integration, AI）方法纳入纤维分散信息。研究表明，GST和AI方法在校准后产生几乎相同的宏观结果，但AI方法提供了更机械透明的纤维级行为表征。超弹性模型的扩展包括纤维压缩开关、交联相互作用、蛋白聚糖贡献和胶原损伤等。
在主动响应方面，研究人员通过变形梯度的乘法分解引入主动应变贡献，将VSMCs的收缩力纳入超弹性框架。主动变形梯度被定义为沿平滑肌纤维优选方向的不可压缩定向拉伸，其演化由反馈控制机制调控，耦合主动收缩与组织的机械和生化状态。模型能够再现不同主动拉伸水平下的压力-半径关系，并解释高血压下观察到的血管扩张现象。
在长期G&R方面，约束混合物理论将变形梯度乘法分解为各成分的非弹性变形和弹性部分，新合成的基质成分以固有预拉伸掺入组织。G&R建模的核心挑战在于规定各成分非弹性变形的演化律，涉及成分周转、沉积拉伸、降解动力学和驱动适应的机械刺激等。现有模型虽能有效捕捉质量沉积、降解和微结构重组等结构变化，但往往忽视与细胞的机械相互作用。
在仿射假设方面，超弹性本构模型隐含假设所有成分经历相同变形，即“并联”排列，导致应力在均匀应变场下的可加分解。然而，动脉组织在微尺度上可能表现出显著异质性，包括应力屏蔽效应、应变集中和载荷再分配。纯仿射描述无法捕捉这些非均匀变形效应，也无法表示“串联”排列的成分。仿射假设对力学生物学建模有重要影响：若假设所有成分经历相同应变，细胞感知的局部机械信号可能无法准确反映实际力学线索。
微观尺度：细胞-ECM相互作用
在细胞嵌入基质的应力调节方面，集成生物-化学-力学模型将生化信号网络、肌动球蛋白纤维束收缩、细胞骨架纤维网络和基质变形四个耦合组件整合，提供细胞-基质相互作用的整体视图。离散纤维网络模型将VSMCs与胶原基质机械耦合，解析收缩细胞向周围网络的力传递以及微尺度上的应力再分配和应变异质性。简化一维模型隔离了细胞-基质相互作用的基本机制，分析表明实验观察与基于应力的调节而非基于应变的控制最为一致。
在马达-离合器模型方面，该框架描述了肌动蛋白-肌球蛋白收缩装置与细胞外基质之间力传递的机制，通过分子离合器的随机接合和脱离将逆行肌动蛋白流耦合到顺应性基质，从而产生牵引力。该框架捕捉了牵引力对基质刚度的特征依赖性。
在耦合力学与生化信号方面，多物理场模型整合了动脉力学生物学的生化信号通路，涉及整合素、离子通道、细胞骨架和细胞内信号网络，调节VSMC收缩性、表型、增殖和ECM合成与降解。将细胞内信号模型与约束混合物G&R描述耦合，已证明机械载荷变化如何调节细胞增殖、基质周转和收缩性。
多尺度整合建模
在计算均匀化方面，RVE是基石，基于尺度分离原理。显式几何RVE提供微成分的离散空间表示，可通过多模态成像构建。RVE尺寸选择至关重要：过小则响应敏感于局部波动，过大则计算成本过高。边界条件选择包括Taylor-Voigt（均匀应变）、均匀位移（Dirichlet）、均匀牵引（Neumann）和周期性边界条件（PBC），其中PBC通常提供最快的收敛速度。胶原纤维的表示存在两种范式：互连纤维网络表示（通过Voronoi或Delaunay镶嵌生成拓扑）和跨RVE纤维表示（理想化为连续实体，通过方向分布函数描述）。基质的整合通过将纤维网络嵌入连续基质实现，弹性蛋白作为独立纤维网络纳入，VSMCs被引入以研究应力传播和双向细胞-微环境相互作用。计算均匀化面临两大挑战：缺乏高分辨率动脉微结构图像导致的验证不足，以及多尺度模型的计算成本过高。全多尺度（FE2）方法在每个宏观积分点嵌入RVE，导致自由度过多；交错方法假设单一代表性微结构，但牺牲了微尺度应力应变异质性的捕捉能力。机器学习替代模型作为新兴策略，仍处于早期阶段。
在分析均匀化方面，Eshelby夹杂理论为单个椭球夹杂在无限基质中受特征应变作用的力学场提供了精确解，关键发现是夹杂内应变场保持均匀。Mori-Tanaka均匀化方案通过假设每个夹杂嵌入承受基质平均应变的无限介质，构建解析浓度张量以估计局部应力和应变场。该方案能捕捉基质与夹杂间的相互作用、局部应力应变集中和相间载荷传递，提供更物理基础的微结构力学表征。经典Mori-Tanaka方案局限于小应变，动脉组织需在有限变形下运行，因此采用增量公式，在每一步使用Mori-Tanaka浓度张量估计微尺度应变增量。存在Lagrangian（参考构型）和Eulerian（当前构型）两种框架。
讨论与结论
研究人员指出，现有模型很少同时解析多个尺度。当考虑应力调节时，通常基于简化力学假设，如平均壁应力或均匀应变场。动脉力学生物学的多尺度建模面临关键挑战：需要开发能够严格耦合宏观组织力学与微尺度细胞-基质相互作用的力学框架。计算均匀化虽能提供高保真微结构描述，但受限于验证不足和计算成本。分析均匀化提供了基于物理的替代方案，能高效捕捉微结构关键特征和微尺度载荷传递，无需完整有限元解析，可作为连接尺度的实用桥梁，使微结构信息的本构描述能够纳入器官尺度模拟。研究人员强调，未来方向在于释放均匀化在动脉力学生物学领域的全部潜力，包括开发稳健的数值框架以耦合微观和宏观力学，同时显式考虑促成动脉弹性、生长和重塑的微力学相互作用。
