《Journal of Biological Chemistry》：Roles of sialoglycans in vertebrate development
编辑推荐：
在脊椎动物中，唾液酸（Sia）是许多聚糖结构的末端糖，这些聚糖结构由糖脂、糖蛋白和蛋白聚糖呈递在细胞表面、细胞外基质和体液中。由于其负电荷，唾液酸塑造细胞间的分子相互作用以及细胞与微环境之间和微环境内部的相互作用。研究唾液酸化聚糖在健康和疾病中的众多且多样功能
在脊椎动物中，唾液酸（Sia）是许多聚糖结构的末端糖，这些聚糖结构由糖脂、糖蛋白和蛋白聚糖呈递在细胞表面、细胞外基质和体液中。由于其负电荷，唾液酸塑造细胞间的分子相互作用以及细胞与微环境之间和微环境内部的相互作用。研究唾液酸化聚糖在健康和疾病中的众多且多样功能的策略，范围从整体唾液酸缺失到靶向单个细胞类型或器官中特定的唾液酸化聚糖生物合成途径。其中一些方法揭示了特定唾液酸化聚糖的基本发育功能，一些揭示相当微妙或无发育功能。然而，许多可用模型旨在研究选定方面，如免疫细胞或肿瘤发育（仅举两个显著例子），且大多数唾液酸化途径仍严重研究不足。尽管已有许多关于特定途径、分子实体或疾病和器官特异性功能的优秀综述（例如本唾液酸主题系列所汇集者），但对唾液酸化聚糖在发育中作用的当前综合概述似乎仍缺失。本综述试图弥合这一空白，但鉴于本系列对唾液酸化糖鞘脂（神经节苷脂）的专家覆盖，研究人员重点关注通过靶向唾液酸化本身或影响仅糖蛋白或糖蛋白和糖脂二者唾液酸化途径的方法所获得的唾液酸化聚糖发育作用见解。除整体唾液酸化操纵的后果外，特别强调多唾液酸（polySia）在大脑和其他器官中的发育作用。
研究背景与问题：在脊椎动物中，唾液酸（Sia）通常位于糖脂、糖蛋白和蛋白聚糖所呈递聚糖的末端，因其负电荷而调节细胞间以及细胞与微环境之间的相互作用。唾液酸化聚糖（sialoglycans，含唾液酸残基的聚糖）参与病原体识别、免疫调节、肿瘤生物学和器官功能等过程。然而，现有研究多集中于免疫细胞或肿瘤发育等特定方面，大多数唾液酸化途径在整体发育层面的功能仍严重研究不足；关于唾液酸化聚糖在脊椎动物发育中作用的综合概述似乎缺失。为此，Herbert Hildebrandt和Anja Münster-Kühnel等综述通过靶向唾液酸化本身或影响糖蛋白或糖蛋白和糖脂唾液酸化途径的方法，总结唾液酸化聚糖在发育中的作用，并特别强调多唾液酸（polySia）在大脑和其他器官中的发育功能。该综述旨在为理解先天性糖基化相关疾病、发育糖生物学和再生医学提供框架。
主要关键技术方法：研究人员综合分析了组成型与条件性基因敲除、敲低、敲入、转基因小鼠、斑马鱼、medaka（青鳉）、人诱导多能干细胞（iPSC）与类器官以及患者来源细胞模型；结合凝集素/抗体检测、糖组学与质谱、活细胞成像、生化与行为学分析。样本队列来源包括NANS突变患者、遗传性包涵体肌病（HIBM）患者、SLC35A1-CDG患者、游离唾液酸贮积症（FSASD）患者、溃疡性结肠炎患者及肿瘤患者等。
研究结果：
唾液酸与唾液酸化聚糖生物合成：唾液酸合成始于UDP-GlcNAc，经UDP-GlcNAc 2-差向异构酶/ManNAc激酶（GNE）、N-乙酰神经氨酸-9-磷酸合成酶（NANS）和N-酰基神经氨酸-9-磷酸酶（NANP）等步骤，由CMP-N-乙酰神经氨酸合成酶（CMAS）活化，经CMP-Sia转运体SLC35A1进入高尔基体，再由唾液酸转移酶（STs）转移至糖蛋白和糖脂。多唾液酸由ST8SIA2和ST8SIA4合成，NCAM为主要载体。NEU1–NEU4、sialin（SLC17A5）和NPL等参与降解与回收。
唾液酸合成或CMP活化在早期脊椎动物发育中的重要作用：GNE、NANS或CMAS组成型敲除导致胚胎致死，说明唾液酸化在早期发育中不可替代。GNE缺失导致低唾液酸化、神经上皮出血和微血管形成缺陷；GNE突变还与HIBM相关。NANS患者表现为婴儿期整体发育延迟、智力障碍和骨骼发育不良，斑马鱼nans敲低导致颅面缺陷，人脑类器官显示神经祖细胞增殖、迁移、分化和突触连接受损。NANP缺失可由替代磷酸酶补偿，但肿瘤细胞中NANP失活导致TNFR1选择性低唾液酸化。CMAS缺失导致胎儿-母体界面补体激活和胎儿免疫特权破坏，并影响肾足细胞成熟、B/T细胞存活；SLC35A1缺失导致肝窦内皮功能障碍、血小板减少和α- dystroglycan O-甘露糖化缺陷。
唾液酸修饰改变的发育后果：人类因CMAH失活而丧失内源性Neu5Gc合成，但可从饮食摄取；Cmah
-/-小鼠存活，但伤口愈合和年龄相关听力受损，脑内Cmah过表达导致轴突变性和行为改变。O-乙酰化由CASD1和NXPE1调控，病毒酯酶转基因导致小鼠二细胞期发育阻滞，Casd1
-/-小鼠结肠炎加重。唾液酸O-硫酸化由wscd1/wscd2介导，medaka中缺失可致死并影响心脏、骨骼肌、眼和脑发育。
唾液酸降解改变的发育后果：NEU1缺失导致唾液酸贮积症样多系统神经退行、肾脏病变；NEU2缺失导致代谢紊乱和肌萎缩，并影响肌生成；NEU3调节神经突起生长和胰岛素信号，缺失可减轻炎症和纤维化；NEU4参与产后脑神经节苷脂重塑；SLC17A5突变导致Salla病和婴儿型游离唾液酸贮积症，小鼠表现为低髓鞘化和少突胶质细胞减少；NPL缺失导致骨骼肌发育和再生缺陷，ManNAc补充可挽救；SIAE与免疫调节和溃疡性结肠炎相关，但其自身免疫机制仍未明确。
干扰唾液酸转移酶表达的发育后果：多数ST研究集中于免疫或肿瘤背景。St3gal2/St3gal3双敲除小鼠表现严重产后生长迟缓、髓鞘缺陷和皮质中间神经元改变；人ST3GAL3突变与智力障碍和West syndrome相关；ST6GAL1/2及ST6GALNAC家族显示免疫或肌肉表型；polyST ST8SIA2/ST8SIA4是脑发育的关键例外。
多唾液酸在脑发育中的核心作用：
PolySia与NCAM：polySia具抗粘附作用，NCAM为主要载体。内唾液酸酶处理、NCAM缺失及polyST双敲除均导致嗅球中间神经元前体迁移缺陷和海马苔藓纤维束异常。双敲除小鼠严重轴突束缺陷可被额外敲除NCAM挽救，表明其源于polySia阴性NCAM获得功能。
PolySia在轴突束发育中：丘脑-皮质连接、内囊、前连合和网状丘脑核在polySia缺陷时异常；机制涉及NCAM反式相互作用、粘着斑和ERK/FGF受体信号。
PolySia在神经母细胞迁移和皮质中间神经元发育中：polySia缺失减少嗅球和皮质中间神经元，迁移方向持久性下降，呈细胞自主效应。
PolySia在髓鞘发育和少突胶质细胞分化中：ST8SIA2缺失延迟髓鞘化，ST8SIA4缺失加速OPC分化和髓鞘修复，二者作用相反。
PolySia作为脑内先天免疫调节剂：小胶质细胞通过Siglec-E/Siglec-11识别polySia；DP24-30 polySia促进髓鞘修复，DP12改善突触可塑性。
St8sia缺陷小鼠脑发育行为后果与精神疾病关联：St8sia2缺失小鼠表现工作记忆缺陷、多动、焦虑降低和攻击增加，并与精神分裂症、自闭症等遗传关联；条件敲除提示乳头丘脑束连接参与。
polySia缺陷对周围器官发育的影响：
胎盘发育：人滋养层中ST8SIA4介导polySia，促进侵袭性细胞滋养层迁移。
肝脏发育：ST8SIA2介导的polySia调节肝祖细胞粘附、迁移和胆管形态发生。
心脏发育：polySia在心室传导系统瞬时表达，St8sia2/St8sia4双敲除导致心脏传导异常。
肾脏发育：polySia与VEGF-A
188相互作用，缺失导致肾小球内皮细胞减少和微血管形成缺陷。
结论与未来展望：唾液酸化聚糖是脊椎动物发育不可或缺的调节者，通过动态调节细胞粘附、信号传导和细胞分化，协调广泛的形态发生过程。其通过与受体、生长因子和细胞外基质组分的复杂相互作用、掩蔽分子相互作用或作为受体结构组分来塑造发育轨迹。除结构和粘附功能外，唾液酸化聚糖在建立胎儿-母体界面免疫耐受以及免疫细胞发育和稳态中发挥关键作用。因此，唾液酸化聚糖生物合成、组成或代谢稳态的破坏与一系列发育障碍和先天性疾病相关。检测方法在灵敏度、特异性和空间分辨率上仍有限，模型缺乏时空特异性，物种差异限制转化。未来需明确依赖唾液酸化聚糖的器官谱、唾液酸修饰的发育作用、α2,3-、α2,6-和α2,8-连接的功能、分子机制、可溶性信号作用以及polySia链长分布。
研究结论翻译：唾液酸化聚糖是脊椎动物发育不可或缺的调节者，通过动态调节细胞粘附、信号传导和细胞分化，协调广泛的形态发生过程。唾液酸化聚糖通过与受体、生长因子和细胞外基质组分的复杂相互作用、通过掩蔽分子相互作用或作为受体结构本身组分来塑造发育轨迹。除结构和粘附功能外，唾液酸化聚糖在建立胎儿-母体界面免疫耐受以及免疫细胞发育和稳态中发挥关键作用。因此，唾液酸化聚糖生物合成、组成或代谢稳态的破坏与一系列发育障碍和先天性疾病相关。总之，糖组学、生物化学、遗传工程和计算生物学的最新进展共同为唾液酸化聚糖研究开辟新途径。这些技术的融合将使人们能够以前所未有的精度阐明唾液酸化在脊椎动物发育中的动态、情境依赖作用。最终，对唾液酸化糖组的全面理解不仅将揭示形态发生、组织模式和器官发生的基本原理，还可能为与唾液酸化相关的先天性疾病和其他发育病理提供新的治疗选择，并改善再生医学。
