法匹洛德单抗（Fazpilodemab）——一种FGFR1/Klothoβ激动剂治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的II期研究

《JHEP Reports》：Phase 2 study of fazpilodemab, a FGFR1/Klothoβ agonist, in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH)

　　

摘要 背景与目的：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种进行性肝病，治疗选择有限。法匹洛德单抗（Fazpilodemab）是一种靶向成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）和Klothoβ（KLB）的双特异性抗体，在2型糖尿病（T2DM）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者中显示出改善肝脏健康指标的趋势。 方法：这项II期随机研究评估了法匹洛德单抗在MASH伴肝脂肪变性患者中的疗效、安全性和药代动力学。研究人员将患者随机分组，每两周接受一次法匹洛德单抗或安慰剂皮下注射，持续52周。主要终点是第52周时MASH消退且无纤维化恶化。次要终点包括从基线开始的肝脏组织学改善（MAS评分降低≥2分，且小叶炎症或肝细胞气球样变至少降低1分，无纤维化分期恶化）、纤维化改善（MASH CRN纤维化分期改善≥1期）且无脂肪性肝炎恶化（气球样变、炎症或脂肪变的MAS评分无增加），以及肝脂肪分数变化。此外还评估了安全性、药代动力学（PK）和免疫原性。 结果：共纳入46例患者（法匹洛德单抗50mg[n=11]、75mg[n=11]或100mg[n=11]；安慰剂[n=13]），其中23例在第52周或提前终止时进行了活检。达到MASH消退且无纤维化恶化的患者比例在50mg组为37.5%（3/8），75mg组为14.3%（1/7），100mg组为33.3%（2/6），而安慰剂组为16.7%（1/6）。对于次要终点，法匹洛德单抗治疗组患者的肝脏组织学和纤维化改善在数值上更高；观察到肝脂肪分数的短暂改善。法匹洛德单抗耐受性良好，未发现新的安全性信号。 结论：尽管该研究被提前终止，法匹洛德单抗的安全性特征与既往研究一致。由于样本量有限且早期脱落较多，无法就法匹洛德单抗的初步疗效特征得出确切结论。 试验注册：ClinicalTrials.gov，NCT04171765 影响与意义：法匹洛德单抗对FGFR1和Klothoβ（KLB）的双重靶向作用在MASH患者中显示出肝脏组织学和脂肪减少方面的初步信号，同时具有良好的安全性特征。尽管试验提前终止无法得出确切的疗效结论，但这些发现支持FGFR1激动作用作为未来代谢性肝病药物开发的可行策略。

论文解读文章

研究背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），既往称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是一种由肝脏脂肪堆积合并炎症和肝细胞损伤引起的进行性肝病。MASH可进展为肝纤维化，最终导致肝硬化和肝细胞癌。全球普通人群中MASH的估计患病率高达5.3%。目前MASH的治疗格局正在演变，美国食品药品监督管理局（FDA）近期批准了两种药物治疗：甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂Resmetirom（2024年3月获批）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽（Semaglutide，2025年8月获批），两者在MASH消退和肝纤维化至少改善一阶段方面均显示出优于安慰剂的疗效。然而，现有治疗方案仍存在未满足的需求，例如生活方式干预和减重手术对晚期疾病的疗效有限，因此需要更多的治疗选择。

激活脂肪组织中成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）/Klothoβ（KLB）复合物被认为是治疗肥胖相关代谢紊乱（包括肝脂肪变性、血脂异常、2型糖尿病、胰岛素抵抗和高血糖）的一种治疗策略。法匹洛德单抗（Fazpilodemab，代号BFKB8488A）是一种双特异性抗体，靶向同时表达FGFR1C和KLB的细胞。此前在2型糖尿病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者中，法匹洛德单抗显示出改善肝脏健康指标的趋势。基于此，研究人员开展了这项II期研究，旨在评估法匹洛德单抗在MASH患者中的疗效、安全性和药代动力学。

研究方法

本研究是一项多中心、随机、安慰剂对照的II期临床试验（ClinicalTrials.gov注册号：NCT04171765），在美国和法国的22个研究中心开展，入组时间为2020年9月30日至2022年1月3日。研究采用的主要关键技术方法包括：

1. 1.
   受试者筛选与随机化：入组经肝活检确诊MASH（MAS评分≥4，且炎症和气球样变各≥1分，MASH CRN纤维化评分F1-F3）且MRI显示肝脂肪变性（平均肝脏质子密度脂肪分数≥8%）的患者。按约1:3:3:2的比例随机分配至法匹洛德单抗50mg、75mg、100mg组或匹配的安慰剂组，每两周皮下注射一次，共52周。随机分层因素包括糖尿病状态（有/无）和纤维化分期（F1 vs F2/F3）。
2. 2.
   疗效终点评估：主要终点为第52周时MASH消退（定义为无纤维化恶化的MASH消退）。次要终点包括肝脏组织学改善（MAS评分降低≥2分且小叶炎症或肝细胞气球样变至少降低1分，无纤维化恶化）、肝纤维化改善（MASH CRN纤维化分期改善≥1期）且无脂肪性肝炎恶化，以及肝脂肪分数变化（通过MRI-PDFF评估）。组织学评估由盲态外部中央病理学家完成。
3. 3.
   安全性与生物标志物评估：监测不良事件（AE）、生命体征和临床实验室指标。评估药代动力学（PK）特征和抗药抗体（ADA）发生率。探索性终点包括法匹洛德单抗对肝损伤和纤维化生物标志物（如肝酶、PRO-C3、增强肝纤维化[ELF]评分、FibroScan-AST[FAST]评分）的影响及其与疗效、安全性和PK的关系。

研究结果

患者分布与基线特征

共46例患者入组（各剂量组n=11，安慰剂组n=13）。法匹洛德单抗治疗组66.7%的患者和安慰剂组61.5%的患者完成了研究，16例患者退出。人口学特征在各组间基本相似。患者平均年龄约50-62岁，体重指数（BMI）均值约35-38kg/m2，多数患者为F2/F3纤维化分期（81.8%-100%）。

疗效

• •
  主要终点：在第52周或提前终止时进行活检的27例患者中，MASH消退且无纤维化恶化的应答率在50mg组为37.5%（3/8），75mg组为14.3%（1/7），100mg组为33.3%（2/6），安慰剂组为16.7%（1/6）。
• •
  次要终点：
  • •
    肝脏组织学改善：50mg组37.5%（3/8）、75mg组42.9%（3/7）、100mg组33.3%（2/6）的患者实现组织学改善，安慰剂组为16.7%（1/6）。
  • •
    肝纤维化改善且无脂肪性肝炎恶化：50mg组25.0%（2/8）、75mg组28.6%（2/7）、100mg组16.7%（1/6）的患者实现纤维化改善，安慰剂组为16.7%（1/6）。
  • •
    肝脂肪分数：法匹洛德单抗治疗组在第16周观察到短暂的肝脂肪分数改善，但该效应未能维持至第52周。未观察到明确的剂量-反应关系。MASH消退的患者中，85.7%（6/7）表现出MRI-PDFF降低。
• •
  探索性终点：
  • •
    肝酶：100mg组从第4周开始观察到丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）持续下降至第52周。
  • •
    脂联素（Adiponectin）：法匹洛德单抗治疗组在第8周观察到脂联素水平升高（较基线增加约63.5%-75.5%），但未能维持至第52周。
  • •
    PRO-C3：75mg和100mg组在第12周观察到最大程度的PRO-C3（一种纤维化活性药效学生物标志物）下降。
  • •
    ELF评分：在50mg和100mg组，ELF评分分别较基线下降2.7%和5.1%，安慰剂组则上升2.4%。

安全性

• •
  法匹洛德单抗治疗组90.9%的患者和安慰剂组69.2%的患者报告了至少一次不良事件（AE）。法匹洛德单抗组5例（15.2%）发生≥3级AE，安慰剂组无。无死亡或与研究药物相关的严重不良事件（SAE）报告。
• •
  最常见的AE为胃肠道事件（恶心、腹泻、呕吐），在100mg组发生率略高。未观察到明确的血压、下丘脑-垂体-肾上腺轴、体重或骨密度的剂量依赖性趋势。
• •
  治疗后出现的ADA发生率为21.2%（7/33），未发现ADA状态对安全性产生显著影响。

讨论与结论

讨论：总体而言，法匹洛德单抗耐受性良好，安全性特征与既往报道一致。尽管在组织学结局（主要和次要终点）上观察到有利于法匹洛德单抗治疗组的数值趋势，但由于样本量有限和早期脱落，无法就法匹洛德单抗的初步疗效特征得出确切结论。研究利用FibroScan和MRI-PDFF等微创方法进行富集筛选，减少了不必要的肝活检。在肝脂肪减少方面，第16周时100mg组的效果与既往Ib期多剂量递增研究的中高暴露剂量组相似，但效果未能持续至第52周。探索性事后分析显示，非侵入性检测（NITs）与组织学之间的相关性具有选择性而非一致性，提示应将NITs和组织学视为互补而非互换的工具。研究中观察到的靶点参与和药效学生物标志物的调节，为FGFR1和KLB在MASH发病机制中的作用提供了初步支持，并为未来针对该通路的药物开发提供了机制见解。

结论：尽管研究因战略性商业原因（非缺乏疗效信号或安全性问题）而提前终止，无法得出关于法匹洛德单抗疗效特征的结论，但有限的数据表明，为期52周的法匹洛德单抗治疗耐受性良好，未发现新的安全性信号。观察到的靶点参与和药效学生物标志物的调节，为FGFR1和KLB在MASH发病机制中的作用提供了初步支持，并为未来针对该通路的药物开发工作提供了机制见解。