《International Journal of Pharmaceutics》：From metabolic starvation to precision therapy: engineering amino acid-targeted tumor therapeutics
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摘要氨基酸代谢已成为连接肿瘤细胞营养获取与免疫微环境调控的关键枢纽，为癌症治疗提供了丰富的可药靶点。肿瘤细胞与免疫细胞围绕谷氨酰胺、精氨酸、色氨酸和甲硫氨酸等关键氨基酸展开激烈的代谢竞争，从而建立起免疫抑制性的肿瘤微环境。在过去十年间，靶向这一代谢轴的治疗策略已从临床前概念验
摘要
氨基酸代谢已成为连接肿瘤细胞营养获取与免疫微环境调控的关键枢纽，为癌症治疗提供了丰富的可药靶点。肿瘤细胞与免疫细胞围绕谷氨酰胺、精氨酸、色氨酸和甲硫氨酸等关键氨基酸展开激烈的代谢竞争，从而建立起免疫抑制性的肿瘤微环境。在过去十年间，靶向这一代谢轴的治疗策略已从临床前概念验证发展为在多种生物技术模态中积极进行临床试验。本综述全面概述了以氨基酸代谢为靶点的治疗药物，重点强调了药物开发轨迹和临床转化前景。文中分析了酶促耗竭策略、肿瘤选择性前药以及小分子代谢调节剂的临床开发现状，以探讨肿瘤精准治疗。尽管展现出令人振奋的疗效，但临床转化仍面临补偿性代谢耐药、患者分层以及系统性氨基酸耗竭带来的免疫抑制矛盾等挑战。将代谢调控与免疫检查点抑制、化疗及精准递送系统进行合理整合，有望推动这些疗法成为肿瘤学标准实践。
引言
肿瘤发生与进展不仅由基因突变驱动，更受到深刻代谢重编程的推动，后者积极塑造着肿瘤免疫微环境（TIME）（DePeaux and Delgoffe, 2021）。肿瘤细胞在多条代谢通路上发生特征性改变，包括有氧糖酵解、脂肪酸氧化、氨基酸代谢和氧化还原稳态，以满足升高的生物能量和生物合成需求，同时建立免疫抑制环境，削弱内源性抗肿瘤免疫监视功能（Depeaux and Delgoffe, 2021, Lyssiotis and Kimmelman, 2017）。在这些适应性变化中，氨基酸代谢已成为一个尤其具有吸引力的治疗前沿，因为它作为一个关键枢纽，连接了肿瘤细胞内在增殖需求与外在免疫微环境调控（De Martino et al., 2024）。在TIME中，肿瘤细胞与免疫细胞围绕谷氨酰胺、精氨酸、色氨酸和甲硫氨酸等必需氨基酸展开激烈竞争（De Martino et al., 2024）。肿瘤细胞 avidly 掠夺这些底物以驱动增殖，同时通过局部营养耗竭和免疫抑制代谢物积累来抑制抗肿瘤免疫。此外，T细胞的活化、克隆扩增和效应功能高度依赖于氨基酸的可用性以及与营养感知相关的mTORC1通路（Ma et al., 2024）。
这些机制性见解催生了针对氨基酸代谢的密集药物开发工作。治疗策略已从简单的营养剥夺和单一酶抑制向多维度、协同干预演进。当前方法涵盖三大主要模态：（1）直接酶促耗竭氨基酸或抑制关键代谢酶以"饿死"肿瘤细胞（M. Butler et al., 2021）；（2）药理学阻断氨基酸转运体以干扰营养获取（Scalise et al., 2018, Ueda et al., 2019, Yan et al., 2022）；（3）干预下游免疫抑制代谢物通路以恢复抗肿瘤免疫（Amobi et al., 2017）。最近，该领域见证了向基于生物技术的精准干预的范式转变，以克服系统性代谢调控有限的治疗窗口。肿瘤选择性前药策略可在肿瘤微环境（TME）内实现药物局部激活，从而减轻早期拮抗剂所伴随的系统性毒性（Pillai et al., 2024, Wang et al., 2022）。合成生物学平台引入了工程化活体生物治疗药物，以重塑局部氨基酸可用性（Canale et al., 2021, Wang et al., 2025, Zhou et al., 2023）。同时，智能纳米递送系统实现了代谢抑制剂与铁死亡或铜死亡诱导剂的精确共递送，达到代谢-免疫协同杀伤（Elsaadi et al., 2021, Zhang et al., 2026）。尽管取得了这些技术进步，临床转化仍然充满挑战。已有多种药物进入临床试验（Mckean et al., 2021, Szlosarek et al., 2024, Tong et al., 2024）；然而，单药适应性耐药（Xu et al., 2021）、系统性氨基酸耗竭固有的免疫抑制风险以及显著肿瘤类型依赖性（Lee et al., 2024, Xu et al., 2021）限制了单药治疗的疗效。因此，当前的开发范式强调生物标志物驱动的患者分层和合理联合方案，即将代谢调节剂与免疫检查点抑制剂、化疗或靶向药物联合使用。
本综述系统总结了以氨基酸代谢为靶点的癌症治疗药物的治疗格局，重点关注药物开发策略和临床转化轨迹。根据治疗模态和临床开发阶段，我们将本综述的结构安排如下：（1）考察基于重组酶和聚乙二醇化酶的酶促耗竭策略；（2）讨论工程化活体生物治疗药物和合成生物学平台；（3）综述肿瘤选择性前药和响应性递送系统，以提供联合策略、监管考量及这些药物在肿瘤学实践中未来地位的综合视角。
章节摘要
酶促耗竭策略：重组酶与聚乙二醇化酶
氨基酸耗竭的酶促策略是最早从机制假说迈向临床阶段生物药品的代谢干预方法之一（Pokrovsky et al., 2019）。通过施用外源重组酶——通常经聚乙二醇化处理以延长循环半衰期并降低免疫原性——这些药物实现必需氨基酸的系统性耗竭或免疫抑制代谢物的清除，从而破坏维持肿瘤生长的代谢适应。
工程化活体生物治疗药物：合成生物学与肿瘤学的交汇
尽管酶促耗竭策略实现了系统性代谢干预，但其非选择性本质造成了固有的治疗悖论：同样的氨基酸饥饿既可削弱肿瘤细胞，也可抑制抗肿瘤免疫。这一局限性催生了向肿瘤局部化、自我维持代谢调控平台的范式转变——具体来说，是利用TME独特生物学特性实现空间限制性氨基酸耗竭的工程化活体生物治疗药物。
肿瘤选择性前药与响应性递送系统
在讨论了通过自扩增细菌底盘实现肿瘤局部代谢调控的工程化活体生物治疗药物之后，我们现在转向肿瘤选择性前药和刺激响应性递送系统，后者利用TME中的酶学、氧化还原和pH环境，在更具化学定义且更易于监管的制剂形式中实现空间限制性的药物激活。
整合、挑战与临床展望
氨基酸代谢的治疗开发已进入一个关键转变期，即从利用孤立的代谢脆弱性转向治疗性重塑肿瘤-免疫营养相互作用。氨基酸同时充当底物、信号分子、氧化还原调节剂和表观遗传前体；因此，其治疗性操纵可在肿瘤细胞、免疫细胞和基质区室中产生截然不同的甚至相互矛盾的效果。这种生物学复杂性代表了一种……
CRediT作者贡献声明
王明月：撰写——初稿、调查研究、数据整理。丁海涛：撰写——审阅与编辑、验证、监督。徐磊：项目管理、资金获取、形式分析。李云昆：可视化、资源、资金获取。
利益冲突声明
作者声明他们不存在可能影响本文所述工作的已知竞争经济利益或个人关系。
致谢
本研究得到国家自然科学基金委员会（82203892）、广州市科学技术局资助项目（2025A03J4197）、四川省科技计划项目（2025ZNSFSC1521）和中央高校基本科研业务费（2682026ZTPY022）的支持。图形摘要由biorender.com制作。
王明月|丁海涛|徐磊|李云昆
