纳米尺度金属有机框架：从合成与多功能设计到抗癌应用

《International Journal of Pharmaceutics: X》：Nanoscale metal–organic frameworks: From synthesis and multifunctional design to anticancer applications

　　

癌症已成为全球主要的健康问题，而利用纳米技术开发有效诊断和治疗方法的纳米医学引起了广泛关注。“诊断”用于发现癌症部位，而“治疗”实现高效处理。二者的结合作为“诊疗一体化”（theranostics），与传统化疗/放疗和手术疗法相比，显示出降低全身毒性和减少耐药性的优点。因此，各种纳米平台被设计用于整合多种功能以实现高效的肿瘤诊断和治疗，而开发具有易功能化、程序简单和高生物相容性的通用基质用于诊疗应用变得至关重要。金属有机框架（MOFs）是一类迷人的多孔材料，由金属离子/离子簇与有机配体通过配位自组装而成。因此，前驱体的性质很容易整合到MOFs中。可选择的丰富金属亚基和有机配体使MOFs具有多样化的结构和可定制的特性。其可变的通道和孔隙可用于负载活性物种以增强MOFs的功能性。通过带有官能团的后修饰和后合成，其功能性得到进一步提升。同时，MOFs可作为复合材料包覆在其他纳米材料表面，从而改善功能性。特别是，MOFs中的配位键是独特的，因为它们提供了介于强共价键和弱超分子相互作用之间的可调节键强度。由于相对不稳定的配位键，MOFs在体内酸性肿瘤微环境（TME）中会发生可调控的动态响应性解离，最终产生小分子物种以促进从体内排出，从而避免长期毒性。然而，降解产物包括金属离子、含金属物种、有机配体和降解中间体，不一定能快速经肾脏清除。它们在体内的最终命运仍知之甚少，可能受形态分布控制，小配体可能经历肾滤过或肝代谢，而金属离子可能被纳入金属蛋白库或在器官中积累，而非均匀地以小分子形式清除。尽管这些关于降解命运的问题尚未解决，但MOFs的整体可生物降解性及其设计的灵活性使其成为设计诊疗探针的有吸引力的通用基质。尽管如此，MOFs的纳米晶化（NMOFs）对其诊疗应用至关重要，因为纳米尺寸不仅是跨越生理屏障以实现有效递送所必需的，而且极大地影响细胞摄取效率。因此，研究人员提出了各种纳米晶化策略以促进其生物医学应用。MOFs可以被很好地设计为成像引导的药物递送系统，以便实时监测其位置和积累，因此靶向递送提高了转移效率，而TME响应的原位药物释放有望控制降解并增强治疗效果，从而降低毒性/副作用。不含传统化疗药物的无药治疗模式，包括光动力疗法（PDT）、声动力疗法（SDT）、光热疗法（PTT）、化学动力学疗法（CDT）和免疫疗法，可以降低全身毒性并克服化疗耐药性，但通常需要氧气和H2O2来产生活性自由基以杀伤肿瘤细胞。此后，各种酶和纳米酶已被用于催化它们的形成，从而提高治疗效果。纳米酶是具有模拟酶活性的纳米材料，相较于天然酶具有合成简便、成本低、活性可调、稳定性高和环境敏感性低等优点。其中，基于MOFs的纳米酶尤其引人注目，因为MOFs固有的可调性允许灵活调控其形貌、孔隙率和催化活性。有趣的是，NMOFs既可以自身充当纳米酶，也可以作为载体负载酶或纳米酶，从而在诊疗应用中表现出增强的性能。尽管取得了这些进展，NMOF系统的临床应用仍然具有挑战性。纳米级MOFs的体内命运，包括代谢、药代动力学和毒性，仍有待完全阐明。因此，合理设计和合成具有改进稳定性、生物相容性和治疗效果的NMOFs具有重要意义。在此，研究人员重点介绍了NMOFs的合成方法、结构-生物学功能关系、设计策略以及针对癌症诊断、治疗和诊疗一体化的定制多功能特性。还讨论了NMOFs的毒性概况、未来展望以及在转化医学应用中面临的挑战。文献检索在Web of Science、PubMed和Scopus中进行，截至2026年9月，使用了与纳米尺度金属有机框架、癌症诊疗一体化、药物递送和纳米酶相关的关键词组合。纳入了原始研究和相关综述，优先考虑2017-2026年的研究。与现有从过程导向角度分类合成、分别讨论尺寸效应、多功能设计和毒性的综述不同，本综述提供了机制指导的合成策略分类，将结构与生物学功能联系起来，总结了定量毒性概况，并指出了临床转化的主要障碍。研究人员希望这篇综述能激发新的想法和进一步的努力，以设计和构建独特的NMOFs，并推动MOFs与生物医学交叉领域的最新发展。

论文解读文章

研究背景与问题

癌症已成为全球性的重大健康威胁。传统的化疗、放疗和手术治疗存在特异性低、疗效有限及严重副作用等问题。纳米医学的发展为解决这些问题提供了新思路，其中，金属有机框架（MOFs）因其高比表面积、可调的孔径和组分多样性，在生物医学领域展现出巨大潜力。然而，要实现MOFs在肿瘤诊疗中的应用，必须将其尺寸缩小至纳米级别（即NMOFs），以跨越生理屏障并提高细胞摄取效率。目前，NMOFs的合成方法多样，但缺乏从机理角度的系统性分类；其结构如何决定生物学功能尚不完全清楚；此外，多功能设计与毒性评估往往被割裂讨论。因此，亟需一篇能够整合合成机理、结构-功能关系、多功能设计策略及临床转化障碍的综合性综述，以指导下一代NMOFs的理性设计。

研究内容与结论

本综述旨在全面梳理NMOFs在抗癌应用中的研究进展。研究人员首先从机理出发，对NMOFs的合成策略进行了创新性分类，包括自限生长、种子生长、模板辅助、动力学控制、竞争配位诱导效应以及自上而下法。随后，系统阐述了NMOFs的结构参数（如尺寸、形貌、表面化学）与其生物学性能（如细胞摄取、生物分布、肿瘤富集）之间的内在联系。在此基础上，详细归纳了用于单一诊断、单一治疗及诊疗一体化的多功能NMOFs设计策略。最后，研究人员总结了NMOFs的毒性特征，并明确指出阻碍其临床转化的关键瓶颈，即可重复性、规模化合成、制剂工艺及毒性问题。该综述通过建立“合成-结构-功能”的完整逻辑链，为开发高性能NMOF诊疗体系提供了重要的理论指导和实践参考。

关键技术方法

本综述涉及的关键技术方法主要包括：1）自限生长策略：利用前驱体固有的高配位价态或不对称配位结构，限制晶体各向同性生长，一步获得尺寸均一的球形NMOFs。2）种子生长策略：以预形成的纳米材料（如Fe₃O₄、CoFe₂O₄）为种子，引导MOFs在其表面异相成核和外延生长，构建具有核壳多功能结构的复合物。3）模板辅助策略：引入表面活性剂（如CTAB）、胶束或固体模板提供空间限域，精确控制NMOFs的尺寸和形貌，但后续需去除模板。4）动力学控制策略：通过调控前驱体浓度和反应温度，分离成核与生长过程，实现对NMOFs尺寸的精细调控。5）竞争配位诱导效应（CCIE）：一种后合成转化方法，通过在离子液体环境中引入与原始配体竞争性配位的分子，将预成型的大尺寸MOF转化为高度均匀的超小纳米晶。6）自上而下法：包括机械研磨和化学刻蚀，虽快速、低成本，但易导致尺寸分布宽、结构缺陷和聚集。

研究结果

2. 制备NMOFs在生物医学中的应用

研究人员指出，MOFs的纳米晶化是其生物医学应用的前提。理想的静脉注射抗肿瘤NMOFs尺寸范围为50-200 nm。本综述从机理角度总结了多种合成策略，并对各方法的粒径、溶剂体系、稳定性、优缺点、可重复性和可放大性进行了定量比较（见原文表1）。例如，自限生长策略操作简单，可获得单分散球体，但普适性差；种子生长策略条件温和，可实现克级生产，但步骤繁琐；动力学控制策略适用范围广，但对反应条件高度敏感；CCIE策略能在温和条件下获得高度均匀的纳米晶，但依赖于特定MOF体系和竞争配体。自上而下的机械研磨和化学刻蚀虽然易于放大，但会产生宽尺寸分布和结构缺陷。

2.3 NMOFs的结构依赖性生物学性能

研究人员的分析表明，NMOFs的生物学性能与其结构密切相关。尺寸决定了其体内行为：小于10 nm的颗粒会快速经肾脏清除，大于500 nm的则易被网状内皮系统（RES）截留，50-200 nm的窗口有利于延长循环并通过增强渗透与滞留（EPR）效应富集于肿瘤。形貌的影响具有系统依赖性：例如，八面体形的NH₂-MIL-88B(Fe)比棒状的同组分材料内化更快，但在铁基MOF介导的铁死亡研究中，棒状的MIL-88(Fe)-NH₂却表现出更高的摄取和脂质过氧化水平。表面化学直接影响胶体稳定性和蛋白质冠的形成，进而重塑NMOFs的摄取途径、循环半衰期和生物分布。聚乙二醇（PEG）、脂质双分子层或两性离子涂层可减少调理作用，延长循环时间。

3. 面向抗癌应用的多功能NMOFs设计

研究人员系统论述了多功能NMOFs的设计原则。在诊断方面，可通过引入顺磁性金属离子（如Gd³⁺、Mn²⁺、Fe³⁺）实现磁共振（MR）成像，利用发光配体或负载荧光染料实现荧光（FL）成像，或结合高原子序数元素实现计算机断层扫描（CT）成像。多模态成像（如MR/FL、MR/CT/FL）能整合不同模态的优势，实现更精准的诊断。在治疗方面，NMOFs可通过孔道封装、共价连接或与金属节点配位等方式高效负载化疗药物。例如，通过缺陷工程可显著提高UiO-66-NH₂的药物负载量。此外，利用活性配体（如卟啉类光敏剂）或活性金属节点（如Hf用于放射治疗，Fe用于化学动力学疗法），NMOFs本身即可作为治疗剂。在诊疗一体化方面，研究人员展示了多种设计范例。例如，通过葡萄糖涂层修饰的Gd-MOFs实现了MR成像引导的化疗，葡萄糖同时起到主动靶向、改善亲水性和酸响应门控三重作用。另一个例子是利用混合配体构建的Hf基MOF，实现了CT/热成像/光声（PA）多模态成像引导的光热/光动力联合治疗。研究人员特别强调了靶向策略的分类，包括被动靶向（EPR效应）、主动配体介导靶向（如透明质酸-CD44、叶酸-叶酸受体）、刺激响应激活、仿生靶向（细胞膜包覆）和细胞介导靶向，并指出EPR效应在不同肿瘤类型间存在高度异质性。

总结与讨论

本综述通过机制引导的分类方式，首次将NMOFs的合成策略、结构与生物学功能、多功能设计及毒性评估串联成一个完整的知识体系。研究结论明确指出，尽管NMOFs在抗癌诊疗领域取得了令人瞩目的进展，但其临床转化仍面临三大核心挑战：一是可重复性与规模化合成，多数机理驱动的合成方法局限于实验室规模，批次间一致性难以保证，需结合微流控、连续流合成、微波辅助合成等过程工程技术来弥合差距；二是制剂与稳定性，NMOFs在生理环境中的胶体稳定性、蛋白质冠的形成及其对体内命运的影响仍需深入理解；三是毒性问题，NMOFs在酸性TME中降解产生的金属离子、配体及中间体的体内归宿尚不明确，并非所有降解产物都能快速经肾脏清除，其潜在的长期毒性有待系统评估。总之，本综述不仅为NMOFs领域的后续研究提供了清晰的路线图，也指明了从基础研究走向临床应用所需攻克的关键科学问题，对于推动MOFs在生物医学领域的实际转化具有重要的指导意义。