持续肾脏替代治疗期间危重患者的药物剂量调整：实用性叙述性综述

《Pharmaceutics》：Drug Dosing During Continuous Renal Replacement Therapy in Critically Ill Patients: A Practical Narrative Review

　　

持续肾脏替代治疗（CRRT）期间的药物剂量对危重患者而言较为困难，因为药物暴露同时受患者和体外治疗的影响。本叙述性综述对CRRT期间的药物剂量提供了实用性概述，而间歇性血液透析和缓慢低效透析仅在提供相关背景或比较信息时加以讨论。综述总结了影响体外药物清除的主要药物相关、患者相关和治疗相关因素，并讨论了其对常用药物类别的临床意义。负荷剂量与维持剂量应分开考虑：负荷剂量主要取决于分布容积和早期治疗暴露的需求，而维持剂量取决于总清除率，包括残余肾清除、体外清除和非肾清除。当有经过验证的目标时，治疗药物监测（TDM）可帮助指导剂量调整，而模型指导的精准给药（model-informed precision dosing）可为部分患者提供额外支持。本综述还提出了一个基于残余肾功能、实际交付的CRRT处方、药物药代动力学和药效学、治疗监测以及重复评估的八步实用框架。未来方法可能将实时CRRT数据与药代动力学模型相结合，以支持更加个体化的给药。

3. 体外药物清除的原理

肾替代治疗期间的体外药物清除主要由扩散、对流和吸附三种机制决定。扩散是间歇性血液透析和弥散性CRRT的主要溶质转运方式，依赖于血液和透析液之间的浓度梯度，小分子、水溶性且蛋白结合率低的药物更易被清除。对流在血液滤过中占主导，并参与血液透析滤过，其清除主要取决于超滤流量、膜通透性、筛选系数和未结合药物分数。吸附是药物与膜或滤器结合的过程，在滤器初始运行阶段可能较为显著，并随结合位点饱和而变化。实际CRRT运行中的中断、滤器凝血和更换会使得交付的清除率与处方不同。

4. 药物清除的药代动力学决定因素

药物在RRT中的清除受分子量、蛋白结合率、分布容积及亲水性/亲脂性等因素影响。分子量影响膜通过能力，但单独不足以预测体外清除。蛋白结合率决定可直接被体外清除的部分，低白蛋白血症可能增加高蛋白结合药物的游离分数，从而影响清除和浓度解释。分布容积较小的药物主要分布于血管内和细胞外液，更易被RRT清除；亲水性药物通常分布容积小且可透析性高。残余肾功能和非肾清除必须与体外清除一同考虑，例如万古霉素的残余利尿可显著增加个体间差异。体重、水肿、肥胖和肌肉减少等患者因素也会影响药代动力学。

5. 与CRRT相关的药物清除的技术决定因素

CRRT的技术处方是决定体外清除的关键因素。血液流量影响溶质向滤器的递送，但在常用处方下增加血流量不一定成比例增加清除率。透析液流量是弥散清除的主要决定因素。对流清除主要由总超滤流量和筛选系数决定，前稀释会降低有效清除。废液流量可作为CRRT强度实用的床旁指标。实际交付的CRRT强度可能因停机、报警、滤器更换等与处方不同，例如处方25 mL/kg/h的废液剂量在有效交付80%时约为1.4 L/h，因此维持剂量应依据交付强度而非处方强度。膜特性（如通透性、表面积、吸附能力）和治疗时长也会影响累积药物暴露。

6. 危重症患者相关的决定因素

危重症时脓毒症、休克、液体复苏、毛细血管渗漏、低白蛋白血症和器官功能障碍会迅速改变药物分布与清除。残余肾功能在RRT期间仍可能具有临床意义，肾脏恢复或进行性功能丧失均需关注。液体复苏和炎症可增大亲水性药物的表观分布容积，低白蛋白血症改变高结合药物游离分数，肝功能障碍减少非肾清除。患者相关因素应与实际CRRT处方和TDM共同解读，并随病情变化反复评估。

7. 药物类别和剂量影响

7.1 抗菌治疗

β-内酰胺类多为亲水性，蛋白结合率低至中等，肾脏清除贡献大，CRRT期间易被清除，其活性呈时间依赖性（fT > MIC）。危重症可增大分布容积，高强度CRRT和残余肾功能增加清除风险，因而负荷剂量不应一律降低，维持剂量需根据交付CRRT强度和残余肾功能调整。延长或持续输注有助于达标，TDM和模型指导的精准给药（如哌拉西林、美罗培南）可提供支持。美罗培南蛋白结合率低、分布容积小、肾脏清除为主，固定经验性减量可能导致暴露不足。

万古霉素在CRRT中的暴露高度可变，残余利尿是清除变异的重要来源。负荷剂量应追求早期充分暴露，维持剂量应根据实测暴露和残余肾/体外清除个体化。对于严重MRSA感染，共识推荐以AUC₂₄/MIC（400–600）为目标监测，而非仅依赖谷浓度。因CRRT设置和残余肾功能变化快，需反复评估。

氨基糖苷类蛋白结合率低、分布容积小、肾脏清除为主，体外清除明显。其抗菌作用呈浓度依赖性，毒性取决于过度持续暴露。初始剂量应达到所需峰浓度，后续给药需根据实测浓度、残余肾功能、CRRT强度和中断情况个体化。

利奈唑胺的体外清除可变且非肾清除重要，标准剂量可能造成部分患者暴露不足或过量（如长期治疗后血小板减少）。仅凭RRT模式难以决定是否减量，TDM在持续治疗或疑似毒性时有用。

氟喹诺酮类中环丙沙星和左氧氟沙星在较高CRRT强度下可被明显清除，抗菌活性呈暴露依赖性。剂量需考虑病原体敏感性、残余肾功能、RRT模式和交付强度，TDM常规可及性较低。

7.2 抗真菌药

氟康唑蛋白结合率低、分布容积小、肾脏清除显著，CRRT时清除强，常规肾衰减量可能不足。棘白菌素类（如阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净）蛋白结合率高、肾脏清除少，CRRT时一般无需常规减量，但危重症本身可致药代动力学变异。伏立康唑的体外清除有限，剂量主要受非线性代谢、肝功能和药物相互作用影响，TDM尤为重要；其静脉制剂中的辅料磺丁基醚-β-环糊精（SBECD）可在肾衰竭中蓄积，且部分可被CRRT清除。

7.3 抗病毒药

阿昔洛韦和更昔洛韦以肾脏清除为主、蛋白结合率低，CRRT期间需调整剂量，但过度减量可能导致暴露不足。瑞德西韦及其代谢物清除途径不同，现有建议允许在各期肾功能损害（包括透析）中采用标准剂量，但CRRT特异性证据有限。抗病毒药物剂量应个体化，不宜类推。

7.4 镇痛药和镇静药

吗啡的活性代谢物吗啡-3-葡糖苷酸和吗啡-6-葡糖苷酸依赖肾脏清除，肾衰竭时蓄积可致镇静和呼吸抑制。母体化合物分布容积大，体外清除有限，而水溶性代谢物更易被清除，需谨慎滴定。芬太尼亲脂性强、蛋白结合率高、分布容积大，CRRT对母体清除影响小，无需常规经验性减量。氢吗啡酮的活性代谢物也需关注，但CRRT证据有限，应根据临床反应滴定。

对乙酰氨基酚主要经肝代谢，常规肾损伤时无需调整剂量，仅在严重中毒时体外清除有临床意义。氯胺酮亲脂性强、分布容积大，CRRT对母体清除影响小。

咪达唑仑代谢物（如1-羟基咪达唑仑葡糖苷酸）可在肾功能障碍时蓄积，也可被CRRT清除，造成镇静暴露的显著变异，应根据镇静深度调整。丙泊酚亲脂性强、蛋白结合率高，CRRT直接清除不太可能，但直接证据有限。右美托咪定主要经肝代谢，肾功能和体外清除影响预期较小，需监测心率与血压。

7.5 抗凝药和抗血栓治疗

用于维持CRRT回路通畅的抗凝（如局部枸橼酸）不在剂量调整讨论范围内。低分子肝素部分依赖肾脏清除，但CRRT对其活性影响难以由肾功能或分子量预测。一项关于依诺肝素预防的研究显示，连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）对抗Xa活性影响有限，不支持单纯因CVVHDF而常规加量。ASH指南建议在肌酐清除率<30 mL/min的严重肾损害患者中，不常规采用抗Xa监测来调整LMWH剂量。剂量决策应结合抗凝指征、出血/血栓风险、肾功能、体重和具体药物。

7.6 精神药物

多数抗抑郁药（如三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）分布容积大、蛋白结合率高或主要经肝代谢，CRRT对其体外清除有限，常规剂量调整依据不足，应关注临床毒性、肝功能、相互作用和不良反应。

7.7 降糖药

危重症患者的口服降糖药管理更多受急性疾病、血流动力学、营养和器官功能影响。二甲双胍主要经肾排泄，在显著AKI或低灌注时通常停用，严重乳酸酸中毒时可采用体外治疗但属中毒适应症。磺脲类蛋白结合率高，透析清除少，主要风险为低血糖，应加强血糖监测。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT₂）抑制剂在危重症中一般建议停用，KDIGO 2024及ADA住院指南均支持在严重疾病、长时间禁食或手术等情况下避免使用。

7.8 各药物类别的总体剂量影响

低蛋白结合、低至中等分布容积、亲水和肾脏清除为主的药物对CRRT清除更敏感；高亲脂性、高蛋白结合且分布容积大的药物直接受影响较小。因不同药物和RRT模式证据级别不同，表3中的定性描述应视为临床分类而非定量阈值，并建议参考来源特定的CRRT给药方案作为起点。

8. 治疗药物监测和个体化给药

TDM是个体化给药的重要工具，因为危重症药代动力学无法仅凭肾功能评估或RRT处方可靠预测。TDM在药物浓度-效应关系明确且能指导临床调整时最有用。万古霉素应优先用AUC₂₄/MIC监测，氨基糖苷类需基于浓度评估峰浓度和毒性风险，利奈唑胺在延长治疗或毒性疑虑时TDM有价值。β-内酰胺类TDM在严重感染、高/变化RRT强度或连续输注时可能有益，但常规可用性有限。模型指导的精准给药（MIPD）结合群体模型、协变量和贝叶斯预测可支持剂量个体化，但其价值取决于模型质量与外部验证，证据尚未显示对主要临床结局有一致改善。TDM和MIPD应融入反复临床评估中。

9. 危重症患者CRRT期间药物剂量的实用方法

本综述提出八步框架，作为非处方性临床推理思路：第一步评估残余肾功能；第二步明确CRRT模式和日程；第三步记录实际技术处方（血流量、透析液流量、超滤量、前/后稀释等）；第四步评估药物药代动力学和药效学特征；第五步独立确定负荷剂量（通常不应仅因RRT而减量）；第六步根据总清除率调整维持方案，时间依赖性抗菌药在低暴露风险时可用延长输注；第七步适时应用TDM；第八步在患者或RRT处方变化时重新评估。该框架强调动态评估残余肾、体外和非肾清除，而非固定方案，且未经前瞻性验证。

10. 支持CRRT个体化给药的生物工程和数字技术

CRRT可生成与体外清除直接相关的治疗数据（交付废液剂量、中断时间、滤器更换）。数字方法（如贝叶斯预测、模型指导精准给药、机器学习、数字孪生）可能整合动态变量，但仍需外部验证、工作流程整合、临床监督和前瞻性效果证据，尚不推荐常规使用。

11. 局限性

本综述为叙述性而非系统性综述，证据异质性大，部分陈述依赖于药代动力学原理或间接外推。实际表格中的药物和药代动力学数值为代表性而非穷尽性，且不同数据库的CRRT给药建议可能差异显著。八步框架未经正式共识或验证。多数文献关注药代动力学暴露或目标达标，改善患者结局的证据有限。

12. 未来展望

未来研究应更一致地报告实际交付CRRT强度、中断时间、膜特性、残余肾功能、肾恢复和采样方法。近期提出的CRRT-PK检查表有助于提高研究可比性。前瞻性研究应结合治疗交付数据和实测药物浓度。试验应评估治疗失败、毒性、耐药性和器官支持时长等临床终点。还应研究RRT模式转换、中断、降阶梯和停用期间的剂量。整合TDM、贝叶斯预测和动态RRT数据的模型可能更适应患者生理变化，符合重症个体化生理医学理念。

13. 结论

危重症患者CRRT期间的药物剂量不应仅基于eGFR或固定肾衰减量，而应整合药物特异性药代动力学、残余肾功能、实际交付CRRT和非肾清除。负荷剂量与维持剂量应分开考虑，必要时使用TDM，并随病情、肾功能和CRRT交付变化动态调整，以更准确反映CRRT期间的药物暴露变异。