摘要
S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）的耗竭可能是氧化/硝化应激与神经发生过程中表观遗传异常之间的关键纽带。在这篇综述中，我们整合了多种致畸因素和代谢紊乱的证据，包括丙戊酸（VPA）暴露、妊娠糖尿病以及叶酸依赖的一碳代谢失衡，发现这些因素都作用于同一个共同的氧化还原-代谢-表观遗传轴上，该轴会降低SAMe的可用性，增加S-腺苷同型半胱氨酸的水平，削弱谷胱甘肽的缓冲作用，并破坏参与神经管闭合的基因的DNA和组蛋白甲基化/去甲基化过程。这一机制解释了氧化应激如何损害Wnt/β-连环蛋白、sonic hedgehog和Pax3等关键发育通路，同时促进神经上皮细胞的凋亡、异常增殖以及形态发生协调的失败。通过将氧化应激与染色质调控和一碳代谢联系起来，所提出的模型为神经管缺陷的发病机制提供了统一的解释，并将基于SAMe的代谢调控视为一个可行的治疗靶点。要证实这一理论，需要证明氧化应激在神经管闭合失败之前就降低了胚胎中的SAMe水平，而且这种降低先于神经发生相关基因的表观遗传紊乱；同时还需要证明补充SAMe能够在体内恢复神经管的正常发育。事实上，我们最近的实验表明，SAMe能够防止ICR小鼠胚胎因VPA诱导的脑部氧化/硝化应激和神经管缺陷（NTDs）。尽管大多数相关研究仍处于实验阶段，人类中的完整因果机制还有待确定，但在人类神经管缺陷病例中也观察到了氧化应激增加、SAMe水平降低以及SAMe:SAH比率降低的现象。
