《Drug Design, Development and Therapy》：Peripartum Esketamine: A Narrative Review of Analgesia, Postpartum Depressive Symptoms, Sleep-Related Outcomes, and Safety
疼痛、抑郁症状和睡眠紊乱常在围产期重叠出现，尽管其关系为关联性而非已确立的因果关系。艾司氯胺酮（Esketamine），一种N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）拮抗剂，作为可能对疼痛、情绪和睡眠产生影响的围产期干预措施引起了关注。本叙述性综述评估了围产期艾司氯胺酮在镇痛、产后抑郁症状、睡眠相关结局及母婴安全性方面的临床与机制证据，特别关注证据的直接性和可解释性。大多数直接临床证据来源于剖宫产研究，其中许多为单中心试验。证据在短期镇痛获益方面最为一致，而阿片类药物节省效应在各项研究和证据综合中则不那么一致。几项随机试验提示，低剂量围分娩期艾司氯胺酮可能减少早期爱丁堡产后抑郁量表（Edinburgh Postnatal Depression Scale, EPDS）定义的筛查阳性产后抑郁症状，而基于结构化诊断结局的证据仍然有限。睡眠相关获益的证据仍处于初步阶段，主要依赖于主观测量指标，缺乏直接的产后多导睡眠图（polysomnographic）证据。所研究的低剂量方案在选定人群中通常显示出可接受的短期母体及新生儿耐受性，但妊娠特异性药代动力学、哺乳及后代远期神经发育仍未得到充分阐明。总体而言，艾司氯胺酮可能代表围产期护理中的一种个体化辅助手段，但目前证据不支持其常规预防性应用。未来的多中心研究应纳入诊断性情绪结局、客观睡眠评估、标准化治疗方案以及长期的母婴随访。
引言
疼痛、抑郁症状和睡眠紊乱常在围产期重叠出现。严重的急性产后疼痛预示着后续的抑郁症状，而产前和产后睡眠障碍与产后抑郁相关。这些观察结果支持对疼痛、情绪和睡眠进行协调一致的考量，但并不确立共同的因果通路或双向因果循环。在一项约一万名产后女性的大型筛查项目中，14.0%的人抑郁筛查呈阳性，部分筛查阳性的女性报告有自伤念头。现有的预防和治疗方法在可及性、起效时间及耐受性方面各不相同，而哺乳期的药物治疗可能需要根据母体和婴儿因素进行个体化的获益-风险评估。这些考量促使人们关注可能影响多个临床相关结局的围产期策略。
艾司氯胺酮是氯胺酮的S-对映体，是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂。近期的随机试验提示，低剂量围分娩期艾司氯胺酮可能改善短期镇痛结局，并可能在部分人群中减少早期EPDS定义的筛查阳性产后抑郁症状。对于有产前抑郁症状的女性，产后单次输注0.2 mg/kg降低了产后42天经结构化访谈诊断的重度抑郁发作的发生率。谷氨酸能信号参与伤害感受、情绪处理和睡眠-觉醒调节，这为将这些领域放在一起考虑提供了生物学依据；然而，机制上的重叠并不确立共同的临床治疗效果。
现有直接临床证据在地理和方法学上较为集中，许多研究在中国产科人群中进行且为单中心试验，这可能限制其普适性以及表面上一致发现结果的独立性。本叙述性综述并非进行另一项汇总疗效分析，而是采用跨领域框架来比较镇痛、产后抑郁症状、睡眠相关结局及母婴安全性方面证据的直接性、一致性和临床可解释性。本文讨论的围分娩期静脉给药方案应被视为研究性的，而非既定的常规产科适应症。在美国，获批的艾司氯胺酮以鼻内制剂形式用于特定抑郁障碍，并需接受监督给药和给药后监测。由于直接临床研究主要集中在剖宫产、分娩镇痛和早期产后护理，本综述的主要临床范围是围产期而非产前使用。关于产前暴露、胎盘转运、哺乳及发育安全性的证据主要包括在内，旨在为母婴安全性提供背景，而非推断产前疗效。
文献检索与证据筛选
在PubMed和Web of Science核心合集中进行了针对性的文献检索，检索时间从数据库建库至2026年7月21日。将艾司氯胺酮或S-氯胺酮的相关检索词与涵盖妊娠、分娩、剖宫产、产后期、镇痛、抑郁症状、睡眠、哺乳及母体或新生儿安全性的检索词相结合。还检查了相关临床研究和综述的参考文献列表以识别更多出版物。
本叙述性综述纳入了涉及孕妇、临产妇或产后女性的随机对照试验、观察性研究、药代动力学和安全性研究、系统评价及荟萃分析。当直接的围产期证据有限，且这些研究能提供相关的药理学、机制、睡眠或安全性信息时，也考虑了选定的临床前和非产科研究。文献按镇痛、产后抑郁症状、睡眠相关结局和安全性进行主题分类。
药理学基础
立体选择性与药理效力：氯胺酮是一种手性药物，临床上以外消旋混合物（S(+)和R(-)对映体）形式使用；艾司氯胺酮是其S(+)对映体。志愿者研究发现，与R-氯胺酮相比，S-氯胺酮具有更强的麻醉效力和更快的恢复速度，电生理实验显示其对NMDA受体电流的抑制程度大约高出两倍。这些差异允许使用较低剂量达到相当的麻醉效果，但这本身并不意味着更好的耐受性，后者仍取决于剂量、途径和临床环境。鼻内艾司氯胺酮于2019年被批准用于治疗难治性抑郁症，此后其在围手术期和产科的应用已成为一个活跃的研究领域。
NMDAR信号作为跨领域的机制联系：NMDAR阻断为研究艾司氯胺酮在疼痛、情绪和睡眠中的作用提供了生物学基础，但并不确立共同的临床效果。基础实验表明，NMDAR激活有助于中枢敏化的诱导和维持。在细胞和动物模型中，NMDAR功能低下会降低中间神经元活性并增加锥体细胞输出，AMPA受体的吞吐量是氯胺酮样抗抑郁作用所必需的，而mTOR依赖性突触形成有助于快速行为反应。围产期动物模型进一步涉及海马突触可塑性、BDNF/AKT/mTOR信号传导和TASK-1通道。睡眠相关的证据更为间接：一项临床氯胺酮研究将更大的早期夜间慢波活动与BDNF变化相关联，一项妇科手术后多导睡眠图试验发现S-氯胺酮增加了慢波睡眠的比例。这些非产科发现产生了可检验的机制，但不能证明对产后睡眠结构的影响。
围产期药代动力学考量：艾司氯胺酮的妊娠特异性药代动力学数据很少。静脉注射氯胺酮可迅速穿过胎盘。一项当代产科研究发现，在所评估的方案下，没有证据表明短期新生儿结局更差，但这一观察结果既不能证明胎儿暴露时间短暂，也不能解决长期安全性问题。在慢性仪器植入的怀孕绵羊中，临床相关剂量的S-氯胺酮并未显著减少子宫血流量。小型哺乳研究发现，人乳中氯胺酮及其代谢物的浓度较低且下降迅速，估计的相对婴儿剂量低于1%。这些数据表明通过母乳的暴露量有限，但不足以确定通用的母乳喂养中断间隔。
艾司氯胺酮在围产期镇痛中的应用
剖宫产镇痛：静脉注射艾司氯胺酮，通常在约0.15-0.5 mg/kg剂量范围内，已在剖宫产的多模式镇痛方案中得到研究。近期一项剖宫产随机试验的荟萃分析发现，多项早期术后疼痛结局有所改善，但汇总的舒芬太尼消耗量并未显著减少。这些发现表明，短期镇痛获益的证据比阿片类药物节省效应的证据更为一致。个别试验也报告了内脏牵拉痛的减轻以及其他围手术期疼痛相关结局的改善，但所研究的剂量、联合干预措施和结局指标差异很大。在一项从分娩镇痛转为紧急剖宫产的女性回顾性队列研究中，静脉注射艾司氯胺酮与较差的短期新生儿结局无关。
剖宫产后镇痛：剖宫产后，艾司氯胺酮已作为单次静脉推注、持续输注或患者自控静脉镇痛（PCIA）的辅助用药被使用。一项关于艾司氯胺酮-舒芬太尼PCIA的荟萃分析报告了较低的术后疼痛评分，尽管纳入的研究涉及混合手术人群，因此仅为剖宫产后镇痛提供了部分直接证据。个别产科试验报告了使用艾司氯胺酮-舒芬太尼、艾司氯胺酮-曲马多或含右美托咪定的PCIA方案可改善早期疼痛控制。其他随机研究报告了PCIA触发次数减少或阿片类药物暴露量降低，同时也评估了情绪相关结局。然而，这些阿片类药物相关的发现在更广泛的证据基础中并不一致，并且难以与背景镇痛和联合方案的差异区分开来。椎管内途径也有探索：鞘内注射S(+)-氯胺酮联合布比卡因延长了镇痛时间，在脊髓麻醉期间评估了低剂量S-氯胺酮输注作为预防性镇痛，一项试点试验研究了硬膜外艾司氯胺酮联合吗啡。总体而言，证据更一致地支持短期镇痛获益，而非可重复的阿片类药物节省效应。
阴道分娩中的分娩镇痛：前瞻性分娩镇痛研究评估了硬膜外艾司氯胺酮作为罗哌卡因的辅助用药。一项剂量反应研究描述了剂量-反应关系，两项序贯剂量探索研究估计了早期分娩期间与低浓度罗哌卡因联用时硬膜外艾司氯胺酮的ED90值。这些剂量估计值是研究特异性的，不应被解释为标准化的临床给药推荐。在一项随机非劣效性试验中，硬膜外艾司氯胺酮在罗哌卡因消耗量方面不劣于芬太尼。相反，随后一项针对低风险自然分娩队列的三臂研究发现，当0.5 mg/kg艾司氯胺酮与分娩镇痛联合使用时，EPDS或视觉模拟量表（VAS）评分在各组间无显著差异。总体而言，这些研究支持硬膜外艾司氯胺酮作为椎管内辅助用药的可行性，但并未确立优选的方案、相对于既定对照药物的优越性，或对新生儿或远期孕产妇结局的益处。
机制考量：NMDAR拮抗作用为氯胺酮类药物的镇痛效果提供了生物学上合理的机制，部分是通过减弱中枢敏化，而非直接激动μ-阿片受体。然而，机制的合理性不应被解释为在产科人群中存在一致阿片类药物节省效应的证据。NMDAR依赖性可塑性也参与了疼痛的情感维度，但当前的围产期研究无法确定观察到的情绪效应是否独立于镇痛改善，还是部分由更好的疼痛控制所介导。一项非产科脊柱手术试验报告了术中应用S-氯胺酮一年后疼痛和阿片类药物消耗量更低。这一发现为研究持续性剖宫产后疼痛提供了间接支持，但不应用于推断围产期艾司氯胺酮能预防慢性疼痛或减少长期阿片类药物使用。
产后抑郁症状的预防
PPD预防的临床需求：产后抑郁会对母亲功能和母婴互动产生不利影响，严重发作可能伴有自伤或自杀念头。靶向GABA-谷氨酸神经传递的药物疗法扩大了围产期抑郁症的治疗格局，但围绕分娩启动的药理学预防证据相对仍然有限。这促使人们对可在分娩住院期间给予的快速起效干预措施产生兴趣。
来自随机试验的证据：早期的单中心随机试验测试了术中推注、持续输注和基于PCIA的艾司氯胺酮方案用于预防产后抑郁症状。结果不一。几项研究报告在选定的早期评估时间点EPDS评分较低或EPDS定义的筛查阳性病例较少，而Liu等人发现直至6个月，筛查阳性抑郁症状均未显著减少。因此，这些研究主要提供了筛查结局变化的证据，而非预防临床诊断的产后抑郁症的证据。
Wang等人的多中心试验提供了一个重要的区别，该试验纳入了有产前抑郁症状的女性，并使用结构化诊断访谈而非EPDS截断值作为其主要结局。产后单次输注0.2 mg/kg与产后42天重度抑郁发作发生率较低相关。因此，该试验为诊断性情绪结局提供了更直接的临床证据，但其发现适用于特定的高风险人群，且随访仅限于42天。其他近期试验提示，治疗效果可能根据基线抑郁风险、方案和随访时间而变化，但现有数据不足以将基线风险确定为确定的治疗效果修饰因子。
Ren等人和Yang等人的发现也需要谨慎解读，因为这两项试验均来自同一机构，且研究者团队有重叠；因此不应将其视为完全独立的重复验证。Ren等人报告了0.25 mg/kg输注后6周EPDS定义的筛查阳性率较低，而在随后的三臂试验中，只有推注组与对照组相比在筛查阳性终点上显示出统计学显著降低，而等效剂量的输注组则没有。同样，一项针对低风险自然分娩女性的三臂研究发现，EPDS或VAS结局在各组间均无显著差异。
来自荟萃分析的证据：大多数2024年至2026年间发表的荟萃分析报告了围分娩期使用氯胺酮或艾司氯胺酮后，EPDS定义的筛查阳性产后抑郁症状发生率较低，平均EPDS评分也较低。然而，这种表面的一致性不应被解释为反复的独立证实，因为这些荟萃分析中有许多汇总了基本重叠的、主要为单中心试验的数据集。因此，它们继承了诸多相同的局限性，包括基线抑郁风险、艾司氯胺酮剂量和途径、联合干预措施、筛查阈值和随访间隔的异质性。试验序贯分析提示，在筛查定义的抑郁结局方面，尤其是在产后第一周，有早期减少的趋势，但这并不能确立持久的预防效果，也不能将筛查结局转化为临床诊断的产后抑郁症的证据。网络荟萃分析提供了方案间的探索性比较，尽管直接的头对头证据仍然有限。因此，反复的荟萃分析确认不应被视为多重独立的证据体系。汇总的发现支持进一步开展针对性试验，但其本身并不能证明常规预防性应用的合理性。可能的发表偏倚和不一致的远期发现增加了更多不确定性。因此，最佳方案、目标人群以及任何预防效果的持续时间仍未解决。
潜在机制：氯胺酮类干预措施的快速抗抑郁作用已在非围产期人群中得到证实。在难治性抑郁症中，氯胺酮在大约110分钟内产生抗抑郁效果，其益处可持续到接下来的一周。这些发现为快速的情绪相关效应提供了生物学合理性，但不应用于推断产后预防效果的时间、幅度或持久性。候选机制包括BDNF相关的突触可塑性、增强的AMPAR通量和mTOR依赖性突触形成。围产期临床研究也报告了炎症标志物和血清神经递质的变化，而临床前研究表明了对产前应激相关表型和后代行为的影响。抗焦虑作用可能进一步促进观察到的情绪结局。然而，目前的临床研究尚未确定情绪的改善是直接的药理学效应，还是部分由更好的镇痛、焦虑减轻、炎症变化或其他联合干预措施所介导。
睡眠相关证据
产后睡眠障碍的临床重要性：客观纵向研究证明了产后早期几个月内母亲睡眠的显著碎片化。妊娠期睡眠障碍与更严重的产后抑郁症状相关，而抑郁症状也可能恶化感知的睡眠质量。这些观察结果支持睡眠与情绪之间存在密切的临床关系，但不能确定因果关系的方向或强度。
对睡眠结构的潜在影响：氯胺酮类药物改变睡眠生理学的证据主要来自非产科环境。在重度抑郁障碍中，氯胺酮与早期夜间慢波活动增加以及BDNF相关变化有关。在一项妇科腹部手术后的随机多导睡眠图研究中，S-氯胺酮增加了慢波睡眠的比例，尽管主观睡眠质量并未同步改善。这些发现提示对睡眠结构有潜在影响，但不能证明围产期艾司氯胺酮能直接改善产后睡眠。此外，任何看似睡眠相关的获益都可能受到疼痛、情绪、镇静或其他围手术期因素的并发变化的影响。迄今为止，尚无产后多导睡眠图研究证明艾司氯胺酮相关的快速眼动（REM）睡眠、慢波睡眠或其他客观睡眠分期参数的变化。
直接与间接临床证据：睡眠相关效应的直接产科证据仍然有限，且主要基于主观睡眠测量，通常作为次要结局进行评估。一项双盲试验评估了PCIA中使用艾司氯胺酮加右美托咪定，报告了术后睡眠质量评分改善以及镇痛获益，而另一项随机剖宫产研究报告了疼痛、焦虑、抑郁症状、睡眠和炎症标志物的同时变化。由于这些结局同时变化，且某些方案包含额外的活性联合干预措施，这些研究无法确定艾司氯胺酮的直接睡眠特异性效应。观察性证据同样难以解读：在高危产妇中，含有艾司氯胺酮的多模式镇痛方案与更好的主观睡眠相关，但艾司氯胺酮的独立贡献无法分离出来。来自妇科腹部手术、妇科腹腔镜检查和人工流产的间接证据表明，氯胺酮类干预措施可能改善选定的术后睡眠结局，但这些非产后人群不能确定对产后睡眠障碍的疗效。总体而言，现有证据最多支持主观睡眠改善的初步信号。预设的产后睡眠结局、如多导睡眠图等客观评估以及更长的随访仍然缺乏。
疼痛、情绪与睡眠的综合解读
疼痛、情绪与睡眠的临床关系：疼痛、抑郁症状和睡眠紊乱是相互关联但仍属临床不同的结局。严重的产后疼痛预示着后续的抑郁症状，妊娠期睡眠问题与产后抑郁症状相关，产后早期睡眠明显碎片化。这些观察结果证明了协调评估的合理性，但并不确立双向因果链，也不意味着一个领域的改善必然导致另一个领域的改善。既定的干预措施在其目标和时间进程上也各不相同。
机制重叠与跨领域解读：NMDAR依赖性信号传导参与中枢敏化、皮质可塑性和睡眠相关的慢波活动，这为在共同框架内考虑疼痛、情绪和睡眠提供了生物学依据。然而，在临床上，这些领域证据的强度和直接性存在显著差异。短期镇痛获益是最一致支持的结局，而阿片类药物节省效应则不太可重复。情绪相关证据包括在几项随机试验和重叠的荟萃分析中观察到EPDS定义的筛查结局减少，以及基于结构化诊断结局的更有限证据。睡眠相关发现仍处于初步阶段，主要依赖于主观的、通常是次要的结局。由于疼痛、情绪和睡眠的变化经常同时发生，并可能受联合干预措施影响，目前的研究无法确定情绪或睡眠的改善是艾司氯胺酮的直接效应，还是部分由更好的镇痛、焦虑减轻、镇静或其他围手术期因素介导。正式的介导分析和旨在建立时间序列的研究在很大程度上缺失。因此，整合框架的价值主要是方法学上的：它鼓励预设的多领域结局和介导分析，而不暗示艾司氯胺酮能独立治疗所有三个问题。
安全性与临床考量
母体与婴儿安全性概述：在随机试验和证据综合中，所研究的低剂量艾司氯胺酮方案最常见的不良事件是一过性头晕、知觉或解离症状以及短暂的血流动力学变化；报告的发生率因剂量、途径和判定方式而异。选定的产科试验和队列研究未发现短期新生儿结局（包括Apgar评分和其他早期临床指标）出现明确的恶化。这些发现对于选定人群的短期耐受性是令人安心的，但不应被解释为确立了母体或新生儿的安全性，因为大多数研究不足以检测罕见不良事件，也未评估远期神经发育。氯胺酮可迅速穿过胎盘，因此母体恢复不能作为胎儿暴露有限的替代指标。关于NMDA受体拮抗剂的临床前研究提出了发育神经毒性担忧，包括在易感发育窗口期的凋亡性神经变性；延长的氯胺酮暴露也在胎猴或新生非人灵长类模型中产生了神经元细胞死亡。然而，这些实验中使用的剂量和暴露持续时间与大多数产科试验中评估的单次或短程低剂量方案有显著差异，其与人类围产期暴露的相关性仍不确定。临床相关剂量的S-氯胺酮在怀孕绵羊中并未显著减少子宫血流量，但这仍然是间接证据。小型人体哺乳研究发现乳汁中氯胺酮浓度低且下降迅速，估计的相对婴儿剂量低于1%。这些数据不足以确定通用的固定母乳喂养中断间隔；决策应考虑母体恢复情况、婴儿因素、临床背景以及适用的当地指南。
禁忌症与注意事项：由于艾司氯胺酮可一过性升高血压并产生知觉或解离症状，对于存在心血管或脑血管疾病（一过性血压升高可能构成重大风险）的患者，需要进行仔细评估。精神病病史或物质滥用风险增加也需要个体化评估。重度子痫前期在许多试验中代表性不足或被排除在外；证据的缺乏既不是安全的证明，也不是将其设为普遍绝对禁忌症的充分理由。动物研究报告了妊娠期S-氯胺酮暴露后后代的的行为改变，而更广泛的临床前研究则提出了长时间或发育时机不当的NMDA受体拮抗剂暴露的发育神经毒性担忧。早孕期暴露的人类证据仅限于病例水平的观察。这些信号需要在未来研究中明确沟通不确定性并进行远期后代随访。
临床解读与研究重点：所研究方案的高度异质性使得无法推荐标准化的围产期剂量。几项阳性试验使用了0.2-0.25 mg/kg范围内的初始静脉剂量，包括术中单独给予0.25 mg/kg，或随后辅以术后PCIA组分，以及对有产前抑郁症状的女性产后单次输注0.2 mg/kg。然而，目前的证据并未确定0.2-0.25 mg/kg范围为最优或标准化方案，因为途径、时机、联合干预措施、基线风险和结局定义差异很大；其他研究使用了不同的输注或泵控策略。分娩中的硬膜外剂量反应和ED90研究提供的是研究特异性估计值，而非临床给药标准。在妊娠期糖尿病、术前焦虑或I类剖宫产女性中的发现，以及艾司氯胺酮-右美托咪定联合方案的结果，不应推广至所有产科人群。常规围产期使用需要充分把握度的多中心试验，采用标准化的方案报告、一致的不良事件评估、更长的母婴随访以及适合每个临床领域的结局指标。探索性的机器学习模型试图预测亚麻醉剂量氯胺酮或艾司氯胺酮的反应，但未经外部验证，均未准备好用于临床。妊娠特异性药代动力学和药物基因组学证据仍然有限。一项人体研究发现CYP2B6基因型对氯胺酮代谢或清除率无显著影响，因此基因型指导的给药仍处于研究阶段。
本综述的局限性
本综述存在若干局限性。作为一篇叙述性综述，它未遵循正式的系统评价方案，也未包含结构化的研究层面偏倚风险或确定性评估，这可能会影响对证据的解读。尽管检索了PubMed和Web of Science核心合集并筛选了参考文献列表，但在其他地方索引或灰色文献中报告的相关研究可能被遗漏。直接的围产期证据在地理和方法学上也较为集中：大多数临床研究在中国人群中进行，且许多是单中心试验，这可能限制其普适性并增加中心或研究者特异性效应的影响。此外，一些已发表的荟萃分析包含了大量重叠的原始试验数据集，一些个别试验来自重叠的机构和研究者团队；因此，这些出版物不应被解释为完全独立的证据体系。缺乏商业资助并不能消除发表偏倚、研究者偏倚或学术偏倚的可能性，尤其是在一个以相对较小的阳性试验为主的证据基础中。关于睡眠结构、药代动力学、哺乳和远期后代安全性的证据也部分依赖于非产科、外消旋氯胺酮或临床前数据，因此应谨慎解读。最后，患者群体、艾司氯胺酮剂量、途径、时机、联合干预措施、结局定义和随访间隔的显著异质性限制了研究间的直接比较，并排除了推荐标准化围产期方案或明确的候选者选择标准。因此，结论应被视为临床导向的综合分析，而非确定的实践指南。
结论
现有证据支持围产期艾司氯胺酮的作用前景谨慎乐观，但仍处于研究阶段。证据在短期镇痛获益方面最为一致，而阿片类药物节省效应仍不一致。几项随机试验提示，围分娩期艾司氯胺酮可能减少早期EPDS定义的筛查阳性产后抑郁症状，而基于结构化诊断结局的证据仍然有限，需要进一步重复验证。睡眠相关证据尚属初步，主要依赖于主观测量指标，而长期的母体、哺乳及后代神经发育安全性仍未得到充分阐明。目前证据不支持常规预防性应用或标准化的围产期方案。未来的研究应优先考虑充分把握度的多中心试验、诊断性情绪结局、客观的产后睡眠评估、标准化的治疗方案以及长期的母婴随访。在此类证据获得之前，艾司氯胺酮应被视为多模式围产期护理中的一种个体化辅助手段，而非既定的预防性干预措施。
