《Pharmaceuticals》：Obinutuzumab and Chemotherapy for Front-Line Treatment of Follicular Lymphoma Grade 3B and Composite Follicular Lymphoma: A Study of the Croatian Cooperative Group for Hematologic Diseases (KroHem)
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背景：关于3B级滤泡性淋巴瘤（FL gr.3B）和复合性淋巴瘤（FL/大B细胞淋巴瘤（B-LCL））的治疗结局数据十分匮乏，且奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab，G）的效果尚不明确。患者与方法：研究人员分析了接受奥滨尤妥珠单抗联合化疗方案一线治疗的FL
背景：关于3B级滤泡性淋巴瘤（FL gr.3B）和复合性淋巴瘤（FL/大B细胞淋巴瘤（B-LCL））的治疗结局数据十分匮乏，且奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab，G）的效果尚不明确。患者与方法：研究人员分析了接受奥滨尤妥珠单抗联合化疗方案一线治疗的FL gr.3B及FL/B-LCL患者的治疗结局，并将其与此前发表的FL gr.1–3A和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者队列进行了比较。结果：共纳入26例患者，其中9例为FL gr.3B，17例为FL/B-LCL。总缓解率（RR）为92%，其中60%的患者达到完全缓解。3年总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率分别为76%和67%。FL gr.3B与FL/B-LCL患者的治疗结局相似。FLIPI评分为0–2分的患者3年PFS率和OS率均为100%，而FLIPI评分为3–4分的患者则分别为42%和61%（p = 0.005和p = 0.031）。IPI评分为0–2分的患者3年PFS率和OS率也均为100%，而IPI评分为3–5分的患者则分别为29%和55%（p = 0.004和p = 0.014）。低风险的FL gr.3B及FL/B-LCL、FL gr.1–3A和DLBCL患者的3年OS率和PFS率均超过80%。高风险的FL gr.3B及FL/B-LCL患者的治疗结局劣于FL gr.1–3A患者，而与DLBCL患者相似。结论：研究结果表明，对于低风险的FL gr.3B及FL/B-LCL患者，采用奥滨尤妥珠单抗联合化疗的一线治疗方案可获得极佳的治疗结局；FLIPI和IPI均具有预后判断价值；FL gr.3B及FL/B-LCL的临床病程更接近于DLBCL而非FL gr.1–3A。
研究背景与目的
3B级滤泡性淋巴瘤（FL gr.3B）是一种罕见的侵袭性FL亚型，其遗传学特征更接近弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），而非惰性的FL gr.1–3A。复合性FL（FL/B-LCL）则是活检样本中同时存在FL和DLBCL两种成分的淋巴瘤。由于这两种实体常被排除在针对FL的大型临床试验之外，关于其最佳治疗策略缺乏共识，现有数据多为回顾性且结论不一。一些研究认为其预后与惰性FL相似，另一些则认为其更像DLBCL。此外，新型抗CD20抗体奥滨尤妥珠单抗（G）在FL gr.1–3A中显示出优于利妥昔单抗（R）的疗效，但在DLBCL中未表现出优势。然而，G对FL gr.3B和FL/B-LCL的疗效尚属空白。为此，克罗地亚血液疾病合作组（KroHem）收集了2019年至2023年间所有接受G联合化疗一线治疗的此类患者数据，旨在描述其治疗结局并探讨G在此类“交界性”淋巴瘤中的潜在作用。
研究方法与技术路线
这是一项多中心回顾性研究。研究人员从医院电子数据库中回顾性收集了2019年1月至2023年12月期间，在克罗地亚多个参考血液病理中心确诊、并接受G联合任意化疗方案一线治疗的FL gr.3B及FL/B-LCL患者的数据。诊断流程、治疗、疗效评估和随访均依据国家临床实践指南进行。治疗前分期采用PET-CT或CT扫描及骨髓活检。诱导治疗后疗效评估采用PET-CT；若初始骨髓活检阳性则复查。疗效评估依据Lugano和/或RECIL标准。总生存期（OS）定义为从治疗开始至任何原因死亡的时间。无进展生存期（PFS）定义为从治疗开始至治疗失败（包括反应不足和进展）或死亡的时间。生存曲线采用Kaplan-Meier法绘制，差异比较采用log-rank检验。毒性反应根据CTCAE v.5标准进行回顾性分级。该研究将FL gr.3B & FL/B-LCL组的结局与既往发表的、接受G-CHOP/CVP治疗的惰性FL患者队列以及接受R-化疗方案治疗的DLBCL患者队列进行了比较。
研究结果
2.1 患者特征与治疗概况
共纳入26例符合条件的患者，其中男性15例（58%），女性11例（42%）。中位年龄62岁（范围22–85岁）。9例（35%）为FL gr.3B，17例（65%）为FL/B-LCL。中位化疗周期数为6（范围1–6）。5例患者（19%）提前终止治疗，其中4例因毒性（3例感染，1例高血糖），1例因疾病进展。
2.2 疗效与生存分析
总缓解率（RR）为92%，其中15例（60%）达完全缓解。中位随访34个月后，4例患者出现进展，5例死亡。整个队列的3年OS率为76%，3年PFS率为67%。FL gr.3B与FL/B-LCL患者的结局相似。
2.3 预后因素分析
年龄和性别对结局无显著影响。低FLIPI评分（0–2分）患者预后显著优于高FLIPI评分（3–5分）患者：3年PFS率和OS率分别为100% vs. 42%和100% vs. 61%（PFS p=0.005，OS p=0.031）。同样，低IPI评分（0–2分）患者预后显著优于高IPI评分（3–5分）患者：3年PFS率和OS率分别为100% vs. 29%和100% vs. 55%（PFS p=0.004，OS p=0.014）。
2.4 与其他亚型的比较
低风险（FLIPI 0–2或IPI 0–2）的FL gr.3B & FL/B-LCL、FL gr.1–3A和DLBCL三组患者均有极佳的结局，3年PFS和OS率均高于80%。相比之下，高风险（FLIPI 3–5）的FL gr.3B & FL/B-LCL患者的PFS显著劣于相同风险等级的FL gr.1–3A患者（p=0.034）。高风险（IPI 3–5）的FL gr.3B & FL/B-LCL患者的PFS与同等级别的DLBCL患者相似（p=0.416），且与FL gr.1–3A相比有更差的趋势（p=0.075）。不同组别高风险患者的OS差异未达到统计学显著性。
讨论与结论
讨论部分总结
本研究结果显示，G联合化疗序贯G维持治疗可为低风险的FL gr.3B & FL/B-LCL患者带来极佳的治疗结局，而高风险患者预后则远不理想。这是首个专门描述G-化疗组合在这类患者中疗效的报告。与既往一项包含G或R方案的较大规模国际研究相比，本研究中低风险患者结局同样优秀，但高风险患者预后更差，这与该研究中FLIPI评分虽未达统计学意义但显示出的分离趋势一致。与其他几项结论矛盾的回顾性研究相比，本研究的差异可能源于病理分级判读、诱导及后续治疗的不同。与GALLIUM（FL试验）和GOYA（DLBCL试验）两大临床试验的队列相比，本研究的结果更接近GOYA研究，这进一步支持了FL gr.3B & FL/B-LCL在临床上与DLBCL更为相似的观点。本研究的主要局限性在于样本量小、缺乏中心病理复核、缺乏利妥昔单抗对照组以及与历史对照组的非随机比较。
研究结论翻译
从这项小型研究中无法就G和抗CD20维持治疗在FL gr.3B & FL/B-LCL中的价值得出确切结论。尽管如此，研究结果表明，低风险疾病（即IPI 0–2或FLIPI 0–2）患者在接受G-化疗联合方案序贯G维持治疗后获得了极佳的结局。对于高风险疾病患者，需要进一步的研究来确定最佳治疗方法。研究数据表明，FL gr.3B & FL/B-LCL在临床上比惰性FL更类似于DLBCL。然而，鉴于不同研究结果的矛盾之处，为了阐明区分FL gr.3A和3B的临床重要性并为后者确定最佳治疗方法，需要更大规模的国际合作努力。由于该实体罕见，前瞻性临床研究可能不切实际，建立国际登记数据库并结合全面的病理切片复核似乎是当前最佳的研究途径。
