多发性硬化（MS）患者局部升主动脉弹性特性与左心室整体纵向应变（GLS）的关联：一项横断面病例对照超声心动图研究

《Diagnostics》：Association Between Local Ascending Aortic Elastic Properties and Left Ventricular Global Longitudinal Strain in Patients with Multiple Sclerosis: A Cross-Sectional Case–Control Echocardiographic Study

　　

背景/目的：多发性硬化（MS）与亚临床心血管受累相关，包括心肌变形受损和动脉僵硬度增加。然而，MS中升主动脉局部弹性特性及其与亚临床左心室（LV）纵向功能障碍的关系仍未充分表征。方法：在这项前瞻性横断面研究中，67例MS成人患者和67例年龄匹配的无心血管疾病对照者接受了标准化经胸超声心动图检查。主动脉应变、扩张性和僵硬度指数（β）由M型升主动脉直径和同步肱动脉血压推导，LV整体纵向应变（GLS）通过二维斑点追踪超声心动图（2D-STE）测量。采用多变量线性回归评估关联。结果：两组LV射血分数相似，而MS组LV GLS负值更小（?17.49 ± 1.81% vs. ?19.85 ± 1.80%，p < 0.001）。MS患者主动脉应变较低（7.54 ± 3.66% vs. 12.91 ± 3.84%）、扩张性较低（3.81 [2.23–6.06] vs. 5.95 [4.90–9.26] × 10^?3 mmHg^?1）且僵硬度指数较高（4.77 [3.10–7.10] vs. 3.44 [2.31–4.05]）（均p < 0.001）。校正年龄、性别和体质量指数（BMI）后，MS仍与主动脉应变、扩张性和僵硬度指数独立相关。在MS组内，校正年龄、性别、BMI、扩展残疾状态量表（EDSS）评分和LDL胆固醇后，主动脉应变与LV GLS独立相关（B = ?0.276，标准化β = ?0.558，p < 0.001）。LV GLS与对数转换后的扩张性（B = ?1.021，p = 0.011）和僵硬度指数（B = 1.095，p = 0.014）独立相关。结论：MS患者尽管射血分数保留，仍表现出局部升主动脉弹性和LV纵向变形的并发、相互关联的损害。需要进一步研究确定这些发现的时间顺序和预后相关性。

研究背景：多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种慢性免疫介导的中枢神经系统疾病，特征为局灶性炎性脱髓鞘和进行性神经变性。全球约280万人受累，估计患病率为35.9/100 000。随着治疗方式延长总体生存，MS的疾病负担和管理日益重要。该人群心血管共病具有临床意义，高血压和高脂血症是常见血管共病，且随年龄增加；大型人群队列记录到MS诊断后心肌梗死、心力衰竭和卒中风险升高，且不能完全由传统危险因素解释。新近报告显示，血管疾病占MS死亡个体的16.7%。血管共病又与神经残疾相关，提示血管健康与疾病进程之间存在双向关系。动脉僵硬度是普通人群心血管事件和死亡的既定独立预测因子。近端主动脉缓冲左心室（left ventricular, LV）射血，该缓冲功能丧失会增加心室和微循环的搏动负荷。一项荟萃分析发现MS患者血管功能总体受损，动脉僵硬度指标存在差异。然而，局部升主动脉弹性特性及其与亚临床LV纵向功能障碍的关系仍未充分表征。LV射血分数（LVEF）对早期心肌功能障碍不敏感，而二维斑点追踪超声心动图（two-dimensional speckle-tracking echocardiography, 2D-STE）衍生的整体纵向应变（global longitudinal strain, GLS）可检测亚临床纵向功能障碍。既往研究提示MS中LV GLS负值更小，且与扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评分相关。心肌和血管异常在生理上耦联，社区队列中较大的主动脉僵硬度与较差的LV GLS独立相关。因此，研究人员旨在比较MS患者与年龄匹配无心血管疾病对照者的超声心动图局部升主动脉弹性特性和LV GLS，在MS组内检查主动脉弹性指标与LV GLS的可能关联，并探索这些指标与MS相关临床特征（包括EDSS评分和病程）的关系。

研究人员开展了前瞻性、观察性、横断面病例对照研究，研究对象来自单中心三级中心，MS患者来自神经内科门诊常规随访，对照者来自心内科门诊，均为年龄匹配。研究得出，MS患者尽管LVEF保留，仍存在局部升主动脉弹性和LV纵向变形异常，且两者相互关联；这些发现提示常规超声心动图可能未完全识别MS的亚临床心血管受累，但尚不能支持常规筛查，需纵向研究明确时间顺序和预后意义。

关键技术方法概括：研究人员采用前瞻性横断面病例对照设计，纳入67例MS患者和67例年龄匹配对照；使用标准化经胸超声心动图，经二维引导M型超声测量升主动脉收缩期和舒张期直径，结合同步肱动脉血压计算主动脉应变、扩张性和僵硬度指数（β）；采用2D-STE测量LV GLS；运用多变量线性回归分析关联，并进行Bonferroni和Benjamini–Hochberg假发现率校正；在30例随机参与者中评估观察者内和观察者间重复性，使用组内相关系数（ICC）和Bland–Altman分析；样本量基于GLS预期差异用G*Power计算。样本队列来源为2026年6月至7月单中心神经内科和心内科门诊。

3. Results：最终研究人群134例，MS组67例，对照组67例。两组平均年龄相似（41.51 ± 10.80岁 vs. 42.36 ± 9.67岁，p = 0.632）。MS组女性更多（86.6% vs. 65.7%，p = 0.005），BMI较低（24.1 [22.3–26.6] vs. 24.9 [23.3–28.7] kg/m²，p = 0.020）。收缩压、舒张压、高血压和糖尿病患病率无显著差异，而高脂血症在MS组更常见（23.9% vs. 7.5%，p = 0.009）。降压药和他汀使用无显著差异。MS组中位病程12.0（5.0–20.0）年，末次复发后中位时间3.0（1.0–9.0）年，中位EDSS评分1.0（1.0–2.0），61例（91.0%）曾接受复发相关皮质类固醇治疗。

超声心动图方面，LVEF保留且两组无显著差异（对照组62.0 [59.0–67.0]% vs. MS组65.0 [59.0–67.0]%，p = 0.872），左房容积指数、左室质量指数、三尖瓣环收缩期位移、右心室组织多普勒收缩期速度（S^′）和估测收缩期肺动脉压无显著组间差异。MS组LV舒张末期和收缩末期内径较小（均p < 0.001）。心包积液在MS组更常见（20.9% vs. 4.5%，p = 0.004）；所有积液均为少量、片状，最大舒张期分离≤10 mm，无心脏压塞征象。LV GLS在MS组负值更小（?17.49 ± 1.81% vs. ?19.85 ± 1.80%，p < 0.001；Cohen’s d = 1.305）。MS组主动脉应变较低（7.54 ± 3.66% vs. 12.91 ± 3.84%，p < 0.001；Cohen’s d = 1.430），主动脉扩张性较低（3.81 [2.23–6.06] vs. 5.95 [4.90–9.26] × 10^?3 mmHg^?1，p < 0.001），主动脉僵硬度指数较高（4.77 [3.10–7.10] vs. 3.44 [2.31–4.05]，p < 0.001）。MS组收缩期升主动脉直径较小（2.84 ± 0.37 vs. 3.04 ± 0.30 cm，p = 0.001），舒张期直径相似（2.64 ± 0.38 vs. 2.70 ± 0.31 cm，p = 0.332）。排除所有心包积液参与者的敏感性分析中，主要组间差异保持不变。

在MS组内，LV GLS与主动脉应变（ρ = ?0.627，p < 0.001）和主动脉扩张性（ρ = ?0.506，p < 0.001）呈负相关，与主动脉僵硬度指数呈正相关（ρ = 0.491，p < 0.001）。较高的EDSS评分与较低的主动脉应变（ρ = ?0.432，p < 0.001）和扩张性（ρ = ?0.316，p = 0.009）、较高的僵硬度指数（ρ = 0.317，p = 0.009）以及负值更小的LV GLS（ρ = 0.335，p = 0.006）相关。较长的病程与较低的主动脉应变（ρ = ?0.296，p = 0.015）、较低的扩张性（ρ = ?0.314，p = 0.010）和较高的僵硬度指数（ρ = 0.360，p = 0.003）相关，但与LV GLS无关（ρ = 0.182，p = 0.141）。LDL-C与主动脉应变呈负相关（ρ = ?0.356，p = 0.003），与扩张性呈负相关（ρ = ?0.487，p < 0.001），与僵硬度指数（ρ = 0.452，p < 0.001）和LV GLS（ρ = 0.307，p = 0.011）呈正相关。C反应蛋白与任何主动脉指标均无显著相关，仅与LV GLS弱相关（ρ = 0.260，p = 0.033）。

多变量线性回归显示，校正年龄、性别和BMI后，MS状态仍独立与负值更小的LV GLS相关（B = 2.660，标准化β = 0.620，95% CI 2.058至3.261，p < 0.001；校正R² = 0.400），与较低的主动脉应变相关（B = ?5.724，标准化β = ?0.624，95% CI ?6.931至?4.516，p < 0.001；校正R² = 0.471），与较低的对数转换主动脉扩张性相关（B = ?0.607，标准化β = ?0.498，95% CI ?0.778至?0.435，p < 0.001；校正R² = 0.395），与较高的对数转换主动脉僵硬度指数相关（B = 0.484，标准化β = 0.454，95% CI 0.327至0.641，p < 0.001；校正R² = 0.336）。在MS组内，校正年龄、性别、BMI、EDSS评分和LDL-C后，三个局部主动脉弹性指标均与LV GLS独立相关。较高的主动脉应变与更负的LV GLS相关（B = ?0.276/主动脉应变增加1%，标准化β = ?0.558，95% CI ?0.391至?0.161，p < 0.001；校正R² = 0.378）。较高的对数转换主动脉扩张性与更负的LV GLS相关（B = ?1.021，标准化β = ?0.356，95% CI ?1.799至?0.242，p = 0.011；校正R² = 0.229），而较高的对数转换主动脉僵硬度指数与负值更小的LV GLS相关（B = 1.095，标准化β = 0.339，95% CI 0.233至1.956，p = 0.014；校正R² = 0.224）。所有四个主要组间超声心动图差异在Bonferroni校正后仍具统计学意义（校正显著性阈值p < 0.0125）。在探索性MS组内相关中，涉及EDSS、病程、末次复发后时间和LDL-C的大多数关联在Benjamini–Hochberg假发现率校正后仍显著。CRP与LV GLS的关联也仍显著（FDR校正p = 0.042），而CRP在校正后与主动脉弹性指标无关。进一步校正高脂血症和收缩压后，MS状态仍与LV GLS和主动脉应变显著相关（均p < 0.001）；额外校正高脂血症后，MS状态仍与对数转换主动脉扩张性和主动脉僵硬度指数显著相关（均p < 0.001）。观察者内和观察者间ICC分别为：收缩期主动脉直径0.963和0.980，舒张期主动脉直径0.954和0.955；主动脉应变0.822和0.756，主动脉扩张性0.808和0.758，僵硬度指数β 0.829和0.816。

4. Discussion：在这项横断面病例对照研究中，MS患者LVEF保留，但表现出局部升主动脉弹性和LV纵向变形异常。与对照组相比，MS患者主动脉应变和扩张性较低，主动脉僵硬度指数较高，LV GLS负值更小。校正年龄、性别和BMI后，MS状态仍与所有四个指标相关。在MS组内，LV GLS与每个主动脉指标相关，且校正年龄、性别、BMI、EDSS评分和LDL-C后这些关联持续存在。在未校正分析中，主动脉弹性特性还与EDSS评分、病程和末次复发后时间相关。研究人员认为，这是首次在MS中表征超声心动图衍生的局部升主动脉弹性指标，并在同一队列中将其与LV心肌变形相关联。GLS发现与既往MS亚临床LV功能障碍报告一致。Mincu et al.使用斑点追踪发现67例MS患者二维和三维LV GLS较低，右心室和左心房功能降低；Demir et al.报告复发缓解型MS中GLS负值更小，且GLS与EDSS呈适度负相关。本队列中对照组平均GLS（?19.85%）接近健康受试者荟萃分析汇总正常均值，而MS组均值（?17.49%）位于正常范围较低部分。GLS识别出常规指标未捕获的组间纵向功能差异。MS中血管异常证据较心肌受累更异质。Boshra et al.观察到复发缓解型MS中脉搏波速度和增强指数较高，与病程和残疾相关；张力测定研究记录到颈股脉搏波速度较高和颈动脉顺应性降低；脉搏轮廓分析提示年轻患者大动脉和小动脉顺应性降低。相反，Mincu et al.未发现Peterson弹性模量、β僵硬度指数、增强指数、颈股脉搏波速度或血流介导扩张存在显著差异。测量技术、血管区域、患者特征和疾病负担差异可能解释部分异质性。本研究增加了局部超声心动图证据：主动脉应变和扩张性较低，僵硬度指数较高，收缩期升主动脉直径较小而舒张期直径相似，提示近端主动脉收缩期扩张减少。由于升主动脉是年龄相关扩张性丧失最早出现的节段，局部指标可能对相对年轻、低残疾人群中的改变敏感。本研究中血压无组间差异，且普通人群中主动脉僵硬可能先于血压升高。本研究的中心发现是，在MS组内，LV GLS与所有三个局部主动脉弹性指标相关，且校正年龄、性别、BMI、EDSS评分和LDL-C后持续存在。然而，由于主动脉应变、扩张性和僵硬度指数在数学上相关且源自相同主动脉直径测量，这些关联应被解释为同一血管表型的互补表现，而非独立确认。该观察与社区数据一致：较大的主动脉僵硬度与较差的LV GLS独立相关；也符合以下概念：主动脉缓冲丧失增加搏动后负荷，提高心肌氧需求，降低舒张期跨心肌压力梯度，从而影响决定GLS的心内膜下纵向纤维。MS中张力测定研究同样提示心室–血管相互作用改变。但本研究数据为横断面，不能确定关系方向或共同机制，异常可能反映共同上游过程而非因果链。连接MS与血管和心肌异常的机制可能为多因素。自主神经功能障碍在MS中常见，可能改变血管张力和心脏负荷。虽然MS主要是中枢神经系统脱髓鞘疾病，但部分患者也描述周围小纤维异常，包括表皮内神经纤维密度降低和自主神经功能障碍。这种周围轴突受累可能促成神经血管调节改变，并可能代表连接MS相关免疫失调与血管僵硬的额外通路。然而，小纤维丢失、血管修复受损与主动脉僵硬之间的直接因果关系尚未确立，因此应视为假设生成。体力活动减少已有充分记录，并在一部分研究中被显示可解释动脉功能的组间差异；脑循环和肱动脉中已证实内皮功能障碍，并与残疾相关；氧化应激和慢性系统性炎症是MS病理生物学组成部分，通过影响内皮和细胞外基质促进动脉僵硬。本队列中高脂血症在MS组更常见，LDL-C在未校正分析中与所有三个主动脉指标和GLS相关，而CRP与主动脉指标无关。不利血脂谱与MS残疾进展相关，并与MS队列中动脉僵硬度增加共存，可能作为中介、混杂因素或更广泛心脏代谢表型的标志。主动脉弹性指标还与EDSS评分、病程和末次复发后时间相关，而LV GLS与EDSS评分和末次复发后时间相关。大多数这些关联在假发现率校正后仍显著，LDL-C与主动脉弹性指标和LV GLS的关联也仍显著。这些发现与既往报告一致：GLS与残疾相关，动脉僵硬度与MS病程和神经功能损害相关。然而，这些相关分析为单变量和探索性，涉及多个相关的临床和心血管指标，并非设计用于确立独立机制关系，因此应视为假设生成，需要在更大、前瞻性设计队列中确认。LV GLS负值更小和局部主动脉弹性受损与正常LVEF、三尖瓣环收缩期位移和收缩期肺动脉压共存，表明常规超声心动图检查可能无法完全表征MS的亚临床心血管受累。两种指标均可从标准经胸检查获得，无需额外设备，其联合使用可能为研究环境中提供心肌和血管心血管风险的互补信息。动脉僵硬度预测普通人群心血管事件和死亡，MS本身也携带大血管事件超额风险；然而，局部主动脉指标和GLS在MS中的预后价值尚未确立，当前发现不支持常规筛查。需要前瞻性研究确定这些指标是否能识别可能受益于强化可调控危险因素管理的患者。MS组中心包积液患病率较高可能反映更广泛的免疫介导或炎症环境。自身免疫共病在MS患者中相对常见，系统综述和荟萃分析报告多种免疫介导疾病频率增加，包括自身免疫性甲状腺疾病、炎症性肠病和银屑病。然而，MS本身与心包积液之间的直接关联尚未确立，本队列中这些少量积液的病因仍不确定。重要的是，排除心包积液参与者并未实质性改变LV GLS或局部主动脉弹性指标的差异。局限性包括：第一，单中心横断面设计不能推断时间性或因果性。第二，样本量适中，MS组内多变量模型相对于参与者数量包含多个协变量，因此这些估计应谨慎解释。此外，队列仅包括复发缓解型MS且主要为轻度残疾，限制向进展型MS和更晚期疾病的推广。第三，虽然组间年龄匹配，但从不同临床环境招募，未进行性别匹配，且BMI和高脂血症患病率存在差异。额外校正高脂血症和收缩压的敏感性分析未实质性改变主要发现；然而，不能排除未测量心血管和生活方式因素（包括体力活动）的残余混杂。第四，主动脉弹性指标源自局部M型测量结合肱动脉而非中心血压；它们依赖测量水平、边缘约定和心动周期时机，不能与颈股脉搏波速度或磁共振衍生的主动脉僵硬测量互换。主动脉直径的一致性高于衍生弹性指数。Bland–Altman一致性界限表明读数间存在变异，解释个体测量时应考虑。第五，原始图像采集和分析在知晓分组情况下进行，可能引入观察者偏倚，尽管随后进行了重复性评估。最后，疾病修饰治疗、既往皮质类固醇暴露和其他未测量心血管或免疫介导因素的潜在影响不能完全处理，且未直接研究潜在机制通路。

5. Conclusions 翻译：与年龄匹配对照相比，LVEF保留的MS患者表现出较低的升主动脉应变和扩张性、较高的主动脉僵硬度指数以及负值更小的LV GLS。校正年龄、性别和BMI后，MS状态仍与这些指标相关。在MS组内，LV GLS与所有三个局部主动脉弹性指标独立相关，不论人口学、人体测量学、残疾相关和脂质协变量如何。这些发现表明，在MS中，亚临床心肌和近端主动脉异常共存且相互关联，即使处于轻微残疾阶段。需要纳入动脉僵硬度互补测量、治疗暴露和临床结局的纵向研究，以阐明这些观察的时间顺序、机制和预后意义。