基于线粒体数字孪生的代谢功能障碍相关脂肪性肝病多尺度系统生物学框架

《PNAS Nexus》：MASLD-Mitochondrial Digital Twin: Mapping mitonuclear epistasis to predict disease trajectory and systemic bioenergetic homeostasis

　　

摘要

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种高发的慢性疾病，具有显著的临床异质性和不同的预后结局。当前的病理生理模型无法充分解释个体在进展至脂肪性肝炎及全身多病共病方面的差异。

本文提出线粒体作为一个整合性功能枢纽，基因组易感性、表观基因组可塑性和生物能量信号在此汇聚，共同塑造疾病的纵向轨迹。我们综合线粒体核基因组互作组（即核基因组与线粒体基因组之间的协同进化与功能协调、肝脏表观基因组重塑以及循环线粒体代谢表型）的证据，提出了一个统一的系统生物学框架：MASLD线粒体数字孪生（MASLD-MDT）。该多尺度平台整合了高分辨率生物数据——包括单细胞线粒体DNA（mtDNA）异质性、NAD+氧化还原动力学以及线粒体来源肽（MDPs）的全身性分泌——以模拟个体化疾病动力学。通过将MASLD重新定义为系统性线粒体病变，MASLD-MDT可量化关键生物能量阈值，为风险分层和计算机模拟治疗优化提供新的指标。这一以假说为导向的工具旨在推动该领域迈向线粒体精准医学策略，实现靶向干预措施的发现，从而阻断多器官损害的发生。