《Aquaculture》：Between intestinal inflammation and renal disulfidptosis caused by carbendazim exposure in common carp: Insights into the potential gut-kidney axis
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•多菌灵诱导鲤鱼发生肾二硫死亡。•多菌灵引发肠道炎症及肠道菌群失调。•肠道、血清和肾脏中炎症细胞因子水平升高，可能作为肠-肾对话的介导因子。•IL-1β可能在多菌灵应激条件下驱动二硫死亡。引言农业真菌剂污染已演变为全球性的紧迫环境危机。多菌灵（carbendazim）是一种广
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多菌灵诱导鲤鱼发生肾二硫死亡。
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多菌灵引发肠道炎症及肠道菌群失调。
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肠道、血清和肾脏中炎症细胞因子水平升高，可能作为肠-肾对话的介导因子。
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IL-1β可能在多菌灵应激条件下驱动二硫死亡。
引言
农业真菌剂污染已演变为全球性的紧迫环境危机。多菌灵（carbendazim）是一种广泛用于作物保护、木材防腐和食品加工的广谱苯并咪唑类化合物，已成为一种普遍存在的水污染物。由于其化学稳定性强、亲水性适中且抗生物降解，多菌灵目前在土壤、地表水和沉积物中持续存在（Zhou et al., 2023）。其农业用量的巨大规模，加上在果蔬中违规使用的记录导致人类膳食摄入量频繁超过安全基准（Wang et al., 2023），使得多菌灵在中国长江流域全年均可检测到（Zhang et al., 2025a, Zhang et al., 2025b, Zhang et al., 2025c, Zhang et al., 2025d），在中国东南部七个饮用水源水库中检出率高达100%（最高浓度为77.7 ng/L），风险商分析将其确定为鱼类和溞类面临的主要威胁（He et al., 2022），并在巢湖及其支流中普遍检出，平均浓度为234 ng/L（Ji et al., 2025）。在白洋淀上游农田与河流交错的区域，多菌灵的点浓度远超淡水生物的急性和慢性毒性阈值（Sun et al., 2022）。在中国以外，多菌灵在排入澳大利亚大堡礁的水道中检出水平超过99%的物种保护限值（Mitchell et al., 2024），在加拉帕戈斯群岛沿海海水中浓度为23.93 μg/L，对藻类、无脊椎动物和鱼类构成显著风险（Riascos-Flores et al., 2021）。生态风险评估还发现，在肯尼亚西部河流（Chepchirchir et al., 2024）和墨西哥东部牛油果带（Merlo-Reyes et al., 2024），水生生物的长期安全阈值被超过。除环境污染外，多菌灵残留已被记录于养殖鱼类组织（Mu?oz-Nájera et al., 2021）和野生捕捞鱼类（Oliveira et al., 2015）中，引发了对其对水产养殖生产和鱼类健康影响的担忧。尽管多菌灵分布广泛，但对其在养殖鱼类中慢性毒性的机制理解仍然有限。
肠道和肾脏是鱼类健康和养殖生产中两个至关重要的器官。肠道是营养物质消化和吸收的主要部位，同时维持着重要的屏障和免疫功能；肾脏则负责代谢废物的排出和渗透压调节。新兴证据表明，这两个器官可以通过免疫和代谢途径进行交流，形成所谓的"肠-肾轴"。关于鱼类肠-肾轴的研究极为有限；仅在斑马鱼中有一项研究报告，在砷和氟暴露下，肠道菌群可以跨器官性地影响肾脏的氧化状态（Mukherjee et al., 2024）。在具有重要经济价值的鱼类物种中，肠-肾通讯机制尚未被探索。相比之下，多项研究已在啮齿动物模型中报道了肠-肾通讯机制。小鼠腹腔注射嘌呤可导致慢性肾脏病并损害肠道屏障功能（Hayeeawaema et al., 2023）。利用黄芪调节肠道菌群可缓解小鼠的高尿酸血症（Qu et al., 2025）。肠-肾轴在小鼠中介导了微塑料诱导的肾纤维化（Zhang et al., 2025a, Zhang et al., 2025b, Zhang et al., 2025c, Zhang et al., 2025d）。然而，在鲤鱼等具有重要经济价值的养殖物种中，肠-肾轴是否以及如何响应农药暴露仍然未知。
二硫死亡是一种于2023年首次发现的新型细胞死亡形式，其核心特征是由二硫应激诱导的细胞骨架崩解（Liu et al., 2023）。二硫死亡已被证明参与糖尿病肾病（Tian et al., 2026）、透明细胞肾细胞癌（Ye et al., 2024）和对乙酰氨基酚诱导的急性肾损伤（Zheng et al., 2025）的进展。然而，肾细胞中的二硫死亡是否涉及肠-肾轴仍是一个尚未解答的问题。最近的多项研究发现，环境污染物可以触发二硫死亡，包括PM2.5（He et al., 2026）、双酚A（Xu et al., 2026）和过量锌（Huang et al., 2026）。农药是否能诱导二硫死亡，以及这种效应是否能与肠-肾轴联系起来，在任何水生物种中均未得到探索。
在此，我们利用鲤鱼（Cyprinus carpio）——一种在全球水产养殖中具有重要地位的物种，也是毒理学研究中成熟的动物模型——来研究环境相关浓度的多菌灵暴露对肠道和肾脏的不良影响。我们的结果表明，多菌灵可诱导两个器官的损伤和炎症，触发肾脏二硫死亡，并揭示了在多菌灵应激下肠道和肾脏可能通过炎症细胞因子进行通讯，这些细胞因子可能介导肾脏二硫死亡。我们提供了一个由相关性证据和细胞水平功能验证所支持的连贯机制框架，这将为未来使用条件性基因敲除或受体拮抗剂进行的因果研究奠定基础。此外，鉴于多菌灵是一种普遍存在的水污染物且已被记录有膳食暴露风险，我们的研究结果确定了适用于水产养殖管理的农药诱导肾毒性的潜在预警生物标志物和治疗策略。
各部分要点
动物模型与样本
所有动物实验操作均按照中国水产科学研究院黑龙江水产研究所批准的方案进行（授权编号：20241108–008）。从黑龙江水产研究所呼兰试验站获取90尾健康的鲤鱼（平均体重102.78 ± 3.35 g）。将鱼在200升室内暂养缸中适应实验室条件14天。适应后，个体被
多菌灵降低鲤鱼生长性能并导致肠道和肾脏炎症损伤
基于以下证据，我们确认了多菌灵暴露对鲤鱼健康的负面影响。LCarb和HCarb组鲤鱼的WG、WGR和SGR均低于对照组，且HCarb组的WG、WGR和SGR甚至低于LCarb组（图1A），表明多菌灵以浓度依赖性方式降低了鲤鱼的生长性能。肠道形态结构观察（图
讨论
在环境应激条件下，鲤鱼肠道与其他器官之间潜在的通讯已被研究人员捕获（Li et al., 2025）。在本研究中，我们提供了第一项证据，表明环境相关浓度的多菌灵可能破坏鲤鱼的肠-肾轴，并通过该轴经由炎症细胞因子介导的交叉对话触发肾脏二硫死亡。我们的发现将三个先前互不关联的领域整合为一个连贯的
结论
总之，本研究提供了第一项整合性证据，表明环境相关浓度的多菌灵暴露可能破坏鲤鱼的肠-肾轴，通过系统性地升高的炎症细胞因子将肠道炎症和菌群失调与肾脏二硫死亡联系起来。利用体外功能缺失实验，我们进一步证明IL-1β可在多菌灵暴露条件下驱动二硫死亡基因特征，建立了
生成式人工智能及人工智能辅助技术声明
在本工作准备过程中，作者未使用任何生成式人工智能或人工智能辅助技术。
CRediT作者贡献声明
Wang Yan：撰写–审阅与编辑、概念构思、形式分析、调查研究、方法学、软件、验证、可视化、撰写–初稿。Zhu Lingyu：撰写–初稿、可视化、验证、软件、方法学、调查研究、形式分析、数据整理、概念构思。Zhou Sijin：软件、调查研究、形式分析、数据整理、概念构思。Shang Xinchi：监督指导、资源、项目管理、调查研究、经费
伦理声明
所有动物实验均按照ARRIVE指南和中国水产科学研究院黑龙江水产研究所批准的伦理标准进行（授权编号：20241108-008）。
提交声明
作者声明：
本工作此前未曾发表，但预印本、摘要、已发表讲座、学术论文或注册报告除外。
本手稿未在别处进行出版审议。
其出版已获所有合著者及工作所在机构的相关主管部门批准。
如被接受，在未经
资助
本研究得到黑龙江省自然科学基金（QC2025C020）、国家重点研发计划项目（2023YFD2401003）、中央级公益性科研院所基本科研业务费专项——黑龙江水产研究所（编号：HSY202414Q）、中国水产科学研究院基本科研业务费项目（2023TD59、2025XT0202）资助。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文所报告工作的已知经济利益或个人关系方面的竞争冲突。
Wang Yan | Zhu Lingyu | Zhou Sijin | Shang Xinchi | Zhao Yuanhang | Liu Yuhao
