《Gynecological Endocrinology》：Association of serum creatinine-to-albumin ratio with hyperandrogenemia and low sex hormone-binding globulin in women of reproductive age: a cross-sectional analysis of NHANES 2013–2016
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背景 雄激素过多症（hyperandrogenemia, HA）和低性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG）是多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）的核心特征。肌酐-白蛋
背景 雄激素过多症（hyperandrogenemia, HA）和低性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG）是多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）的核心特征。肌酐-白蛋白比值（creatinine-to-albumin ratio, CAR）是一种与女性不孕相关的简单肾脏–营养标志物，尚未研究与HA或低SHBG的关系。目的 在育龄期美国女性中，检验CAR与低SHBG及以游离雄激素指数（free androgen index, FAI）定义的HA的关联。方法 在这项NHANES 2013–2016横断面分析中，研究人员纳入683名18–49岁女性。CAR（血清肌酐/白蛋白）按三分位分类；低SHBG定义为 < 30 nmol/L，HA定义为FAI ≥ 75th百分位数。采用调查加权多变量logistic回归，并以多重插补（m = 5）作为敏感性分析。结果 在模型1（年龄、种族/民族、教育、收入）中，最高CAR三分位与低SHBG相关（OR 2.93, 95% CI 1.49–5.75; P = 0.003; P for trend = 0.004）以及与FAI定义的HA相关（OR 1.87, 95% CI 1.05–3.34; P = 0.036; P for trend = 0.044）。在模型2（加吸烟、BMI、低HDL-C）中，关联减弱（低SHBG OR 1.95, 95% CI 1.05–3.64；HA-FAI 1.24, 95% CI 0.65–2.34）。由总睾酮定义的HA与CAR无关联。结论 人口学调整后，较高CAR与低SHBG和FAI定义HA相关，代谢调整后减弱，提示共享代谢因素混杂。由于CAR来自常规实验室检测，它可能作为生殖代谢风险的实用标志物；横断面设计不能进行因果推断。关键词：肌酐-白蛋白比值；雄激素过多症；游离雄激素指数；性激素结合球蛋白；生殖代谢健康。
在生殖内分泌健康领域，育龄期女性生殖代谢异常高度流行并造成显著疾病负担，是重要公共卫生问题。雄激素过多症（hyperandrogenemia, HA）和低性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG）是多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）的核心内分泌特征，并与胰岛素抵抗和心血管代谢风险紧密相关。SHBG由肝脏合成，调节性类固醇生物利用度，低SHBG被认为是生殖代谢功能障碍的敏感生物标志物。游离雄激素指数（free androgen index, FAI）按总睾酮与SHBG比值计算，考虑SHBG介导的雄激素结合，被认为比总睾酮更能准确反映生物可利用雄激素。肌酐-白蛋白比值（creatinine-to-albumin ratio, CAR）由血清肌酐和白蛋白计算，整合肾功能和营养状态，可能反映全身炎症和代谢紊乱。肾功能与SHBG密切关联，低SHBG已独立与肾功能降低相关。既往NHANES研究将升高的CAR与女性不孕联系起来，但CAR与HA和低SHBG在育龄女性中的同时关联尚未被探索。因此，研究人员开展本研究，检验CAR与低SHBG及FAI定义HA的关联及其剂量–反应关系，数据来自NHANES 2013–2016参与者。
研究方法方面，研究人员分析NHANES 2013–2016数据，这是美国非机构化平民的全国代表性样本。纳入18–49岁女性，且血清肌酐、白蛋白、总睾酮和SHBG测量完整；排除妊娠、糖尿病、甲状腺疾病、曾使用口服避孕药、关键实验室测量或协变量数据缺失者。最终分析样本为683名女性。其中157名（22.4%）按FAI ≥ 75
th百分位定义为HA，92名（13.2%）为低SHBG（< 30 nmol/L）。主要暴露为CAR，按合格样本分布分为三分位：T1（<0.144）、T2（0.144–0.172）和T3（≥0.172）。两个共同主要结局为低SHBG（SHBG < 30 nmol/L）和HA（FAI ≥ 75
th百分位，≥2.257），其中FAI = 100 ×（总睾酮，ng/dL × 0.0347）/ SHBG，nmol/L。敏感性分析中HA定义为总睾酮 ≥ 75
th百分位（≥31.7 ng/dL）。协变量依据已发表文献预先选择，包括人口学（年龄、种族/民族、教育、家庭收入-贫困比）、生活方式（吸烟）、人体测量（体质指数，body mass index, BMI）和代谢状态（低高密度脂蛋白胆固醇，HDL-C）；模型1包括人口学协变量，模型2增加其余三项。研究还从不孕史、月经规律、代谢综合征（metabolic syndrome, MetS）等定义。关键技术方法概括：基于美国国家健康与营养调查（NHANES）2013–2016横断面数据，纳入683名18–49岁女性；CAR由血清肌酐/白蛋白计算并分为三分位；结局为低SHBG（<30 nmol/L）和FAI定义HA（FAI ≥ 75
th百分位）；采用调查加权多变量logistic回归，模型1调整年龄、种族/民族、教育、收入，模型2加吸烟、BMI、低HDL-C；以多重插补（m = 5）作敏感性分析，并用限制性立方样条探索剂量–反应；样本队列来源为NHANES 2013–2016。
研究结果小标题如下。基线特征：在683名协变量完整女性中，加权平均年龄32.26岁。CAR三分位间在种族/民族、中心性肥胖、BMI、吸烟和高血压方面存在显著差异，而年龄、教育、家庭收入、不孕史、月经不规律、低HDL-C、SHBG、总睾酮和FAI无显著差异。加权平均SHBG在各CAR三分位间相似（T1：68.06，T2：70.94，T3：71.45 nmol/L）。多变量logistic回归：对于低SHBG，粗模型未显示CAR三分位与低SHBG显著关联。调整人口学变量后（模型1），最高CAR三分位（T3）与低SHBG的较高odds相关（OR = 2.93，95% CI：1.49–5.75，P = 0.003），三分位趋势显著（趋势P = 0.004）。进一步调整吸烟、BMI和低HDL-C后（模型2），关联减弱但仍具统计学意义（OR = 1.95，95% CI：1.05–3.64，P = 0.037；趋势P = 0.041）。对于FAI定义的HA，粗模型无显著关联。模型1中T2（OR = 1.83，95% CI：1.14–2.93，P = 0.015）和T3（OR = 1.87，95% CI：1.05–3.34，P = 0.036）均与HA-FAI odds增加相关，趋势显著（趋势P = 0.044）。模型2中关联减弱至不显著（T3 OR = 1.24，95% CI：0.65–2.34，P = 0.494；趋势P = 0.527）。多重插补（m = 5）敏感性分析中，估计方向一致但减弱，95%置信区间包含无效值（低SHBG模型2 T3：OR = 1.53，95% CI 0.93–2.51；HA-FAI模型2 T3：OR = 1.22，95% CI 0.73–2.03）。剂量–反应关系：在调整模型2协变量的探索性调查加权限制性立方样条分析中，CAR与FAI定义HA的关联呈非线性（非线性P = 0.035；总体关联P = 0.105）：估计OR在转折点（CAR ≈ 0.162）最高，在较低和较高CAR值均较低，提示非单调关系；极端CAR值处置信区间宽。对于低SHBG，无非线性证据（非线性P = 0.601；总体关联P = 0.284），因此未展示样条图。敏感性分析：结果在调整和样本敏感性分析中方向和幅度一致。所有估计比较最高与最低CAR三分位（T3 vs T1）。额外调整MetS未改变估计（低SHBG OR 1.95，95% CI 1.05–3.64；HA-FAI OR 1.24，95% CI 0.65–2.34）。排除极端BMI值（5
th–95
th百分位）得到相似估计（低SHBG OR 1.78，95% CI 0.93–3.39；HA-FAI OR 1.31，95% CI 0.65–2.63），限制于非肥胖参与者亦相似（低SHBG OR 1.84，95% CI 0.56–6.00；HA-FAI OR 1.83，95% CI 0.70–4.79）；置信区间更宽反映样本量减少。当HA改用总睾酮 ≥ 75
th百分位（≥31.7 ng/dL）定义时，CAR与HA无关联（模型2：OR 1.29，95% CI 0.67–2.49），表明关联特异地见于FAI定义HA。
讨论部分总结：研究人员在讨论中指出，在这项全国代表性横断面研究中，较高CAR在人口学调整后与低SHBG和FAI定义HA相关；进一步调整代谢因素后关联减弱；总睾酮定义HA与CAR无关联。这些发现提示CAR–生殖内分泌关联部分由共享代谢因素混杂，任何残余信号可能反映SHBG介导的雄激素生物利用度而非雄激素生成本身。PCOS是最常见生殖代谢疾病，影响全球9.2–11.5%育龄女性。HA和低SHBG是PCOS核心内分泌特征，与胰岛素抵抗和心血管代谢风险紧密相关。SHBG在肝脏合成，低SHBG增加游离雄激素生物利用度，促进PCOS及相关代谢紊乱。HA还与排卵功能障碍和不孕相关。升高的CAR可能反映肾功能受损、营养状态以及代谢异常聚集。由于胰岛素抑制肝脏SHBG生成，且肝脏SHBG表达受代谢调控，代谢紊乱尤其是胰岛素抵抗可能连接CAR与低SHBG。低SHBG可能作为MetS预测因子，机制涉及肝细胞核因子4α（HNF-4α）转录抑制以及与肥胖、胰岛素抵抗和慢性炎症的关联。因此需要便捷、成本效益好的生物标志物进行早期风险分层。肾功能与SHBG水平相关的证据积累。CAR作为新兴肾脏和代谢标志物，可能反映肾功能障碍、全身炎症和营养–代谢紊乱；在危重人群中其预后区分度优于单独肌酐或白蛋白；由于由两个常规检测物计算，CAR可能作为肾–代谢状态的实用指标。Zhang et al. 报道在大型男性人群中低SHBG独立与肾功能降低相关。在育龄女性中，既往NHANES分析显示升高的CAR与女性不孕 odds增加相关。然而CAR是否与HA和低SHBG相关尚未被检验。肾脏–肝脏串扰部分由炎症细胞因子介导，SHBG在体外可抑制这些细胞因子产生。因此研究人员检验升高的CAR是否与低SHBG和HA相关。CAR与低SHBG和FAI定义HA相关，但与总睾酮不相关，提示关联通过SHBG而非雄激素生成增加介导。这种分离与Fodor et al. 的发现一致，即代谢紊乱与较低SHBG相关，女性降低更明显。机制上，营养和代谢因素调节肝脏SHBG生成，SHBG下降会提高游离雄激素可用性而不改变总睾酮，正是FAI捕获的模式。样条分析进一步提示CAR与FAI定义HA之间非单调关联；但总体关联无统计学意义且极端CAR值置信区间宽，因此该探索性观察需要确认。临床上，低SHBG与育龄女性胰岛素抵抗、MetS和PCOS聚集。由于CAR由两个常规检测物（肌酐和白蛋白）计算，成本低且在初级保健中易获得，可能帮助识别需要进一步代谢评估的女性。由于本研究为横断面，这一潜在应用需要前瞻性验证。局限性包括：横断面设计不能因果推断，代谢因素调整后关联减弱提示残余混杂，观察关系应视为假设生成；FAI在SHBG低时最不可靠，其阈值内部定义（75
th百分位）而非验证切点，PCOS未直接诊断，雄激素表型不能完全表征；完整病例分析排除约24%其他合格女性，主要因教育和收入缺失；虽多重插补估计方向一致，但不能排除残余选择偏倚；排除孕妇和糖尿病、甲状腺疾病或既往口服避孕药使用者限制对这些群体的推广。尽管有局限，两个组分常规可用使CAR成为生殖代谢风险的实用候选标志物，需前瞻性评估。CAR是否随时间预测低SHBG和HA仍未解决。需要纵向研究、直接PCOS表型和卵巢储备标志物如抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）来阐明其与SHBG和FAI的选择性关联，以及是否提供超出既定代谢标志物的信息。
结论翻译：在这项全国代表性横断面研究中，较高CAR与美国育龄女性低SHBG和FAI定义HA相关，尽管这些关联部分由共享代谢危险因素解释。因此，CAR可能作为识别需要进一步代谢评估女性的便捷标志物。鉴于横断面设计，无法因果推断。因此需要前瞻性验证。
