YTHDF1在代谢相关脂肪性肝病和肝细胞癌中背景依赖的保护性与致病性功能：机制与治疗药物设计

《Biochemical Pharmacology》：Context-dependent protective and pathogenic functions of YTHDF1 in MASLD and hepatocellular carcinoma: Mechanisms and design of therapeutics

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是最常见的慢性肝病，可逐步发展为炎症性代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和肝纤维化。在此进展过程中，肝星状细胞（HSC）的激活导致细胞外基质过度积累。目前，MASLD有日益增加发展为肝细胞癌（HCC）的趋势。由于有效的治疗药物有限，迫切需要更深入地理解其潜在的致病机制。N6-甲基腺苷（m6A）是一种关键的转录后RNA修饰，调节基因表达，并在广泛的生理和病理过程中发挥调控作用。YTH结构域家族蛋白1（YTHDF1）是一种"阅读器"蛋白，能够识别mRNA上的m6A修饰，通过与翻译机制的关键组分相互作用来增强mRNA的稳定性或翻译效率。YTHDF1在MASLD和肝纤维化中表现出依赖特定情境的功能：它通过改善线粒体功能来缓解MASLD，在其早期阶段起到保护因素的作用；同时，肝星状细胞中的YTHDF1对于肝纤维化的启动至关重要，但在调控HSC铁死亡以对抗已建立的纤维化方面也发挥关键作用。我们对YTHDF1抑制剂的结构基础分析揭示了新概念，包括抑制YTHDF1诱导的凝聚体以及通过富勒烯衍生物和金属有机框架直接降解YTHDF1蛋白。YTHDF1抑制剂可作为选择性化学探针，用于探究YTHDF1在MASLD中细胞类型特异性的功能，同时也是治疗MASLD和HCC、预防肝纤维化早期阶段病变的有前景的体内评估候选药物。

引言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），原称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是最常见的慢性肝病，其特征为肝脂肪变性。根据国际共识，MASLD患者的定义为：具有脂肪性肝病，同时伴有至少一项心脏代谢风险因素，且每日饮酒量少于20-30克[1]。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是MASLD的一种严重亚型，病因高度异质。MASH由慢性营养过剩、不健康的生活方式以及多种遗传易感性驱动，导致肝细胞气球样变、肝细胞凋亡和炎症。在具有肝活检数据的患者中，MASH的全球汇总患病率为66.44%[2]。在美国，MASLD的估计患病率为34.2%，其中大多数患者为成人（31.3%）。超过75%的晚期肝纤维化患者存在肝脂肪变性。营养过剩和久坐不动行为促进MASLD和肝纤维化的发展[3]。此外，在合并糖尿病的50岁及以上患者中，晚期纤维化的患病率为14%[4]。

MASH可进展为肝细胞癌（HCC），其患病率更高，具有独特的分子特征，且受影响患者的肝纤维化和肝硬化发生率增加[5]。肝纤维化以正常肝脏结构因细胞外基质（ECM）积累而遭到破坏为特征，其驱动因素包括转化生长因子-β1（TGF-β1）及其他细胞因子的分泌[6]。代谢功能障碍引起肝细胞损伤，从而触发免疫细胞浸润和肝星状细胞（HSC）的激活。这些HSC转分化为产生胶原蛋白的肌成纤维细胞。最初，这一过程作为一种保护机制，有助于组织修复。然而，在过度的纤维生成刺激下，增殖性、收缩性和迁移性肌成纤维细胞的激活导致ECM进行性积累[7]。

开发抗纤维化药物仍然具有挑战性，使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（如司美格鲁肽）和小分子疗法治疗的患者应答率相对较低[8]。此外，Resmetirom是一种口服甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂，是唯一获得FDA批准的抗MASH药物，已显示可使24.2%的患者纤维化改善至少一个级别[9]。最近的一项开创性研究表明，Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂TDI01可破坏肝内皮细胞和血管周围HSC中的病理性血管分泌信号，在六名患者中的五名缓解了肝纤维化[10]。综合而言，这些有限的应答率进一步凸显了探索肝纤维化分子机制并开发预防其启动的治疗药物的迫切需求。

在众多相互关联的信号通路中，患者肝脏中N6-甲基腺苷（m6A）水平的异常上调在因果关系上促进了MASLD的发病[11]。此外，某些RNA的m6A修饰增强了它们的稳定性，并在小鼠模型中对抗肝纤维化生成[12]。m6A是真核生物mRNA中最普遍且最重要的转录后修饰之一。该m6A修饰由甲基转移酶METTL3、METTL14和WTAP形成的复合物介导[13]。在腺苷的N6位发生甲基化后，m6A位点被"阅读器"蛋白——YTHDF1-3、YTHDC1和YTHDC2识别，这些蛋白调节RNA稳定性。这些转录本的翻译通过YTH结构域家族蛋白1（YTHDF1）及其他"阅读器"蛋白与翻译机制关键组分的相互作用而得到增强[14]，从而作为基因表达调控的基本机制发挥作用[15]（图1A）。YTHDF1通过增强生存相关基因的表达来维持组织稳态并减轻肾损伤[16]。然而，YTHDF1通过削弱抗肿瘤免疫和增强癌细胞增殖来促进肿瘤发生[17],[18]。对肝脏中m6A修饰的深入讨论推动了新疗法的发现，但迄今为止仅限于METTL3抑制剂[19]。因此，了解YTHDF1在MASLD、肝纤维化和HCC中的功能可能为治疗这些肝脏疾病提供新的见解。

文献检索包括2000年1月至2026年4月间在PubMed数据库（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）和美国化学会出版物（pubs.acs.org）上发表的文章。我们使用以下检索词及其组合来识别相关研究：YTHDF1、m6A、MASLD、MASH、肝纤维化、HCC、抑制剂、糖酵解和PROTACs。综述文章被排除在外；仅纳入具有可靠科学诚信度且位于JCR第一和第二区排名的原创研究文章。我们共筛选了500多篇论文。

文章摘要

讨论YTHDF1在MASLD和肝纤维化中角色的目的

本综述文章有两个主要目的。首先，尽管YTHDF1在癌症生物学中的作用在过去的五年中已被讨论[20],[21]，但新兴证据强调了YTHDF1在MASLD和肝纤维化中的新颖且重要的功能。跨学科分析仍然有限，但对于深化我们对m6A介导的mRNA稳定性和翻译机制以及它们对肝脏病理学影响的理解至关重要。我们总结了已发表的研究

YTHDF1在MASLD进展中的双重功能

YTHDF1 mRNA或蛋白水平的异常与MASLD进展强烈相关。通过免疫印迹和免疫组织化学染色测定，MASLD患者肝脏中YTHDF1蛋白水平分别增加至约两倍（MASLD患者和健康对照组各n=7）和1.4倍（MASLD患者n=10 vs 健康对照组n=7）[32]。在MASH患者中，MASH患者肝脏中YTHDF1 mRNA水平较高（约1.6倍）（n=4），相比……

YTHDF1在HSC中稳定mRNA并以阶段特异性方式调节肝纤维化的进展

YTHDF1表达在多个独立的肝纤维化患者队列中上调，表明其参与发病过程。例如，在中国，10例人类纤维化肝样本中YTHDF1蛋白水平比10例健康对照高约两倍。相比之下，上述纤维化肝样本中YTHDF1 mRNA水平和YTHDF1组织化学染色强度分别高约1.8倍[58]。此外，YTHDF1蛋白水平升高……

YTHDF1与HCC发病的相关性

HCC是全球癌症相关死亡的第二大原因，治疗手段有限。手术切除、射频消融和靶向治疗是治疗HCC的主要策略之一，但HCC的复发带来了巨大挑战。MASH患者或晚期肝炎感染者被认为是未来HCC诊断的主要来源[68]。已确定许多关键因素在HCC肿瘤发生中发挥重要作用。最近的一项研究……

YTHDF1小分子抑制剂可有效抑制YTHDF1介导的m6A识别

基于对YTHDF1在肝脏中代谢功能的综合分析，我们提出了两种阶段特异性的治疗策略，通过抑制YTHDF1来治疗MASLD和肝纤维化：(1) 对同时患有MASLD和幽门螺杆菌感染的啮齿动物和人类进行治疗；(2) 在肝纤维化极早期阶段抑制YTHDF1，作为一种预防或延缓疾病进展的潜在方法。自2021年以来，小分子YTHDF1抑制剂（见第6节）和纳米颗粒介导的……

富勒烯衍生物的应用以靶向YTHDF1并介导其降解

除小分子YTHDF1抑制剂外，还存在两种亚型的纳米颗粒YTHDF1抑制剂：富勒烯衍生物和金属有机框架（MOF），两者均可促进YTHDF1降解。C60富勒烯衍生物在小鼠尾静脉注射后在循环系统、脾脏和肝脏中积累[107]。C60富勒烯衍生物的给药能有效减少胞内过量的自由基，并对硫乙酰胺致肝损伤大鼠产生保肝作用……

当前YTHDF1靶向治疗策略的局限性总结

表4总结了当前YTHDF1抑制剂的效力、优势和局限性。尽管大多数YTHDF1抑制剂表现出中等的抑制活性，处于微摩尔或亚微摩尔范围，但它们通常是疏水性的。进一步优化其效力仍然是重大挑战。尽管具有选择性，但靶向YTHDF1疏水性活性位点这一概念并不新颖。从实际角度来看，将最具效力的SKLB-Y13包封在……

结论与未来展望

研究YTHDF1增强的mRNA稳定性和翻译具有重要意义，因为它阐明了m6A"阅读器"蛋白活性或定位的变化如何介导糖酵解、铁死亡和线粒体功能之间的复杂相互作用。我们的详细讨论揭示，在临床前模型中，YTHDF1在调节MASLD进展中发挥不同的阶段特异性作用，这关键取决于所涉及的细胞类型。未来的研究应强调这一关键点，因为……

AI技术使用说明声明

作者声明在准备本稿件过程中未使用任何生成式AI及AI辅助技术。

作者贡献声明

敖尚宇：写作——审阅与编辑，写作——原稿撰写。王义兵：写作——审阅与编辑，写作——原稿撰写，监督，资金获取，概念化设计。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本工作得到以下资助支持：中国上海高水平地方高校建设项目（授予王义兵）；上海运动与代谢健康前沿科学研究中心（授予王义兵）；上海体育大学运动与公共卫生研究项目（0831）及上海高校青年教师培养项目（授予王义兵）。我们感谢杨雨彤女士在本稿件准备过程中提出的宝贵建议。

敖尚宇|王义兵