单羧酸转运蛋白1和4在肿瘤乳酸交换中的作用：分子机制、药理学抑制及治疗转化

《Biochemical Pharmacology》：Monocarboxylate transporters 1 and 4 in tumor lactate exchange: Molecular mechanisms, pharmacological inhibition, and therapeutic translation

　　

## 摘要

乳酸不再仅仅被视为糖酵解的终产物，而是一种促进肿瘤生长、代谢协作、细胞外酸化、免疫抑制和耐药性的代谢底物和信号分子。单羧酸转运体1（MCT1）支持依赖梯度的乳酸摄取或外排，而单羧酸转运体4（MCT4）则维持低氧糖酵解细胞中乳酸-质子的外排，两者共同协调瘤内乳酸交换和pH稳态。然而，目前仍缺乏一个整合性框架来区分转运体表达与功能性乳酸依赖，并将机制性认识与癌症特异性药理学证据相联系。本综述整合了MCT1和MCT4的分子结构、质子偶联转运机制、底物识别以及伴侣蛋白依赖性转运，并阐释了它们在空间上不同的功能如何塑造代谢区室化和肿瘤微环境重塑。本综述进一步考察了癌症类型特异性依赖，并区分了简单的表达关联与实验支持的乳酸转运依赖，同时关注细胞外酸化、血管生成、免疫抑制、基质重塑、侵袭和耐药性。MCT导向药物被系统分类为非选择性、MCT1选择性、MCT4选择性或双/多异构体抑制剂，并根据效价、选择性、结构支持、细胞靶点结合、体内疗效、耐药机制、药代动力学、安全性及临床成熟度进行批判性评估。这些数据被整合到一个转化框架中，将转运体表达、功能性乳酸转运依赖、药理学靶点结合和代谢逃逸区分开来。总体而言，可操作的MCT依赖应通过膜定位、乳酸通量、有限的代偿能力和可证实的靶点结合来定义，而非仅由转运体丰度来定义，从而为生物标志物指导的联合治疗和下一代MCT导向疗法提供信息。

## 引言

癌细胞重新编程其代谢以维持快速增殖并应对氧气和营养物质可用性的波动。乳酸是这种代谢适应的主要产物，但不再被简单地视为糖酵解的末端副产品。相反，它可以充当氧化底物、碳源和信号分子，影响肿瘤微环境中的肿瘤生长和细胞间通讯[1], [2]。其积累伴随着质子释放，促进了细胞外酸化，从而推动基质重塑、局部侵袭和对治疗相关应激的适应[3]。富含乳酸的酸性环境还损害T细胞和自然杀伤细胞的增殖和细胞毒性活性，从而削弱抗肿瘤免疫[4]。这些效应表明，乳酸的生物学意义不仅取决于产生量，还取决于它如何跨细胞膜转运并在肿瘤、基质和免疫细胞区室之间重新分布。因此，乳酸转运代表了代谢重编程与微环境重塑之间的核心纽带。

大多数跨膜乳酸通量由溶质载体16家族的质子偶联成员介导[5]。其中，单羧酸转运体1（MCT1/SLC16A1）和单羧酸转运体4（MCT4/SLC16A3）是参与癌症相关乳酸交换的主要异构体。尽管两者都协同转运乳酸和质子，但它们适应于不同的代谢条件。MCT1可以根据主导的乳酸和质子梯度介导乳酸的摄取或外排，而MCT4则优先表达于低氧高糖酵解细胞中，并在动力学上适于持续的乳酸和质子外排[5], [6]。它们的转运活性还需要适当的转运至质膜。差异分化簇147（CD147）是MCT1和MCT4的主要伴侣蛋白，而隐蛋白可在特定细胞环境中支持MCT1的膜定位[7], [8]。通过这些特性，这两种转运体在空间上不同的肿瘤区域组织乳酸交换。低氧细胞主要通过MCT4释放乳酸，而氧气供应更好的细胞可通过MCT1摄取乳酸，并通过三羧酸循环（TCA）和氧化磷酸化（OXPHOS）对其进行氧化[2], [6]。这种乳酸穿梭在肿瘤区室之间重新分布碳源，减少了葡萄糖竞争，维持了糖酵解细胞内的pH，同时酸化了细胞外空间。

MCT1和MCT4的互补作用使两种转运体都成为有吸引力的治疗靶点，尽管其相关性因每种肿瘤的代谢表型而异。MCT1选择性抑制最有可能在依赖MCT1介导的乳酸转运且MCT4介导的代偿能力有限的肿瘤中有效[9]。MCT4阻断可能更适合低氧高糖酵解肿瘤，在这些肿瘤中，持续的乳酸和质子外排对于维持细胞内pH至关重要，并贡献于细胞外酸化和免疫抑制[10]。然而，识别这些依赖不仅需要测量转运体表达量。MCT总丰度并不能表明转运体是否正确定位于质膜、是否积极介导乳酸通量或是否对肿瘤存活至关重要。即使转运被有效抑制，肿瘤细胞也可能通过增加另一种MCT异构体的表达、增强线粒体氧化或转向替代碳源和pH调节通路来维持代谢稳态。结构证据的不均衡成熟度又增加了一层不确定性。低温电子显微镜已解析了数个人源MCT1-伴侣蛋白复合物和抑制剂结合构象，为解释MCT1抑制提供了分子基础[11]。相比之下，尽管已出现选择性MCT4抑制剂，但MCT4的结构证据仍然有限[12]。因此，MCT导向治疗应由证实的乳酸转运依赖来指导，辅以靶点结合和代谢反应证据，同时考虑可能削弱疗效的代偿通路。

本综述整合了癌症中MCT1和MCT4介导的乳酸交换的分子机制和治疗意义。讨论从膜结构、质子偶联转运机制、底物识别和伴侣蛋白依赖性转运开始，随后考察它们在空间代谢区室化和肿瘤微环境重塑中的作用。然后评估癌症类型特异性证据，以区分MCT表达与疾病进展之间的简单关联与实验证实的乳酸转运依赖。随后将MCT导向化合物分类为非选择性、MCT1选择性、MCT4选择性或双/多异构体抑制剂，并根据其效价、选择性、结构支持、细胞靶点结合、体内疗效、耐药机制、药代动力学性质、安全性和临床成熟度进行评估。还考虑了生物标志物、联合策略和临床转化的主要障碍。强调肿瘤对乳酸通量的空间和功能性依赖，而非仅依赖转运体丰度，为确定何时MCT1或MCT4可作为精准代谢靶点提供了更严格的框架。主要的转化重点是人和MCT1和MCT4。人类来源细胞的证据与在异源宿主中表达的人转运体研究以及非人肿瘤模型研究区分开来，后者提供机制性或临床前支持而非临床疗效的直接证据[13]。

### 章节摘要

**MCT1和MCT4的分子结构、功能与调控**

溶质载体16家族包含14个成员，命名为MCT1-MCT14，它们在底物特异性、组织分布、转运机制和生理功能方面存在显著差异[14], [15]。MCT1–MCT4是经典的乳酸、丙酮酸、酮体和其他短链单羧酸的质子偶联转运体。相比之下，其他SLC16成员转运甲状腺激素、芳香族氨基酸、肌酸或化学性质不同的代谢物，而其底物为……

**空间代谢区室化与乳酸穿梭**

灌注和氧气可用性的区域差异产生了代谢上不同但功能上耦联的肿瘤区室。低氧细胞高度依赖糖酵解，并通过HIF-1α依赖性调节增加MCT4表达，从而在高糖酵解负荷下实现持续的乳酸和质子外排[5]。氧气供应更好的细胞可通过MCT1摄取细胞外乳酸，通过乳酸脱氢酶B（LDHB）将其转化为丙酮酸，并利用其支持三羧酸……

**MCT靶向治疗的癌症类型特异性证据**

MCT靶向的治疗证据应使用两个互补标准进行评估：对特定单羧酸通量的功能性依赖以及通过异构体选择性干预的药理学验证。在此基础上，MCT1高/MCT4低的B细胞淋巴瘤和小细胞肺癌（SCLC）提供了MCT1选择性阻断的最清晰的临床前证据，而MCT4导向策略主要得到糖酵解、低氧或免疫排斥型实体肿瘤模型的支持。

**MCT抑制的结构药理学与机制**

MCT介导的乳酸转运的药物抑制已通过非选择性抑制剂、选择性MCT1抑制剂、选择性MCT4抑制剂和双异构体抑制剂实现[28]。这些类别在效价、异构体谱、结构证据和转化开发方面各不相同。早期化合物包括CHC、槲皮素、柚皮素和洛尼达明，已被用作研究工具，但其应用受到弱效价、有限选择性或额外的……

**MCT靶向治疗的转化决定因素与临床开发**

MCT靶向治疗的临床转化不仅需要转运体表达或抑制剂效价的证据。治疗反应取决于对MCT介导的乳酸转运的功能性依赖，并可能受到MCT4表达代偿或线粒体代谢增强的限制[29], [30]。这些适应性机制也为特定情境下的联合策略提供了依据，包括在富含乳酸的免疫抑制……中将MCT4抑制与免疫检查点阻断联用。

## 结论与展望

MCT1和MCT4是肿瘤乳酸交换的核心组成部分，但其治疗相关性不能仅由转运体丰度来定义。MCT1可以根据局部底物和质子梯度支持乳酸摄取或外排，而MCT4则优先适应于高糖酵解条件下的持续乳酸和质子外排[2], [5]。其功能贡献还取决于膜定位、伴侣蛋白可用性、异构体平衡……

## 数据可用性

本综述未生成或分析任何新数据。本文讨论的所有信息均引自所引用的文献。

## CRediT作者贡献声明

陈新宇：审稿与编辑，原创草稿撰写。卢佳杰：原创草稿撰写。陈宇：原创草稿撰写。刘新群：调查研究。吴群煌：软件。金如意：调查研究。郭辉：调查研究。张乔：软件。赵鹏：审稿与编辑。王宇伟：审稿与编辑，概念构思。

## 利益冲突声明

作者声明没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。

## 致谢

本研究由陕西省重点研发项目（项目编号：2024SF-YBXM-482）、陕西中医药大学科技创新人才计划（项目编号：2023-KJXX-05）、陕西省重点研发项目（项目编号：2024SF2-GJHX-67）、陕西省科技社团青年英才支持计划（项目编号：20240325）和陕西省揭榜挂帅项目（项目编号：……）资助。

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