克服药物递送屏障，释放常规化疗在胶质母细胞瘤中的治疗潜力

《Biochemical Pharmacology》：Overcoming drug delivery barriers to Unlock the therapeutic potential of conventional chemotherapy in glioblastoma

　　

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）仍然是最具难治性的恶性肿瘤之一，尽管临床前研究证据令人鼓舞，但系统性治疗仍仅提供有限的临床获益。治疗失败传统上被归因于药物疗效不足或内在耐药机制。然而，越来越多的证据表明，许多传统化疗药物仍然保留着显著的抗肿瘤活性，但由于递送屏障的存在，无法达到足够的瘤内药物暴露浓度。

本综述提出，无论药物固有的药理学活性如何，药物递送不足是限制传统化疗药物在胶质母细胞瘤中疗效的主要障碍之一。我们从血脑屏障（BBB）转运、瘤内药物分布异质性和剂量限制性全身毒性的角度，重新评估了烷化剂、微管靶向药物、拓扑异构酶抑制剂和铂类药物等传统化疗药物。我们进一步讨论了新兴药物递送策略如何在改变药物固有药理学性质的前提下，通过改善脑部渗透性和瘤内分布来恢复这些药物的治疗潜力。通过将胶质母细胞瘤的化疗失败重新定义为由药理学耐药和药物递送不足共同导致的后果，本综述强调了药物递送是一个被低估的治疗疗效决定因素。

章节摘要

胶质母细胞瘤流行病学与当前标准治疗的局限性

胶质母细胞瘤（GBM；WHO IV级中枢神经系统肿瘤）是成人中最常见、最具侵袭性和致死性的原发性恶性脑肿瘤。根据美国中枢脑肿瘤登记处（CBTRUS）的数据，GBM约占所有脑和中枢神经系统恶性肿瘤的一半，年发病率约为每10万人中3.5例[1]。尽管微神经外科技术取得了重大进展，包括荧光引导的最大安全

利用细胞周期和DNA损伤反应的脆弱性

胶质母细胞瘤并非天生对传统细胞毒性化疗产生耐药。相反，其快速增殖、显著的基因组不稳定性以及对复制应激的高度敏感性，造成了多个可被治疗性利用的分子脆弱点[11]、[12]。当排除体内药物递送屏障的干扰因素后，体外和患者来源模型中的一致证据表明，传统化疗药物仍然保持强效的细胞毒

通过先进递送策略重新激活传统化疗药物

认识到这些序贯性药代动力学屏障突显了传统全身化疗的根本局限性。单纯增加静脉给药剂量无法弥补脑部暴露不足，因为全身毒性在达到治疗有效的瘤内药物浓度之前便已大幅增加，导致剂量限制性毒性（DLTs），如骨髓抑制[8]。因此，当前药物递送策略的重点在于改善靶位点的药物

临床转化与药代动力学重塑结果

前述章节证明，靶位点药物暴露不足是导致许多传统化疗药物在胶质母细胞瘤中疗效有限的主要原因之一，尽管内在耐药机制仍然重要。临床研究进一步支持了这一观点，即能够重塑药物药代动力学的递送策略可以显著改善治疗效果。表1总结了传统化疗药物之间的关联

药物递送是有效系统治疗的前提

近年来分子肿瘤学的进展主要聚焦于基因组分析、靶向治疗和免疫治疗，而药物递送往往被视为仅仅是药代动力学优化策略，而非治疗疗效的决定因素[139]。然而，本综述中讨论的临床证据表明，药物递送不足仍然是限制传统化疗药物和新兴靶向治疗有效性的根本障碍

结论与展望

胶质母细胞瘤仍然是最具挑战性的实体瘤之一，因为限制药物有效递送至脑部的多重药代动力学屏障使其治疗极为困难。许多传统化疗药物临床效果有限的历史原因主要被归因于药理学活性不足或固有耐药性。然而，本文综述的证据表明，靶位点药物暴露不足是治疗

CRediT作者贡献声明

钱克诚（Kecheng Qian）：撰写—初稿、资源获取、数据整理。岑小凯（Xiaokai Cen）：撰写—审阅与编辑、概念构思。赵雨辉（Yuhui Zhao）：撰写—审阅与编辑、概念构思。宣子淇（Ziqi Xuan）：撰写—审阅与编辑。贾兆星（Zhaoxing Jia）：撰写—审阅与编辑。江天祥（Tianxiang Jiang）：可视化。马聪聪（Congcong Ma）：可视化。邸仲（Zhong Di）：项目管理、资金获取。张伟平（Weiping Zhang）：项目管理、资金获取。林咸明（Xianming Lin）：撰写—审阅与编辑、监督，

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（资助编号：82474626、82505733）和中华人民共和国国家中医药管理局与浙江省中医药管理局联合科技项目（资助编号：GZY-ZJ-KJ-24021）、国家中医药综合改革示范区重大科技共建项目（2025）（编号：GZY-KJS-ZJ-2025-012）

钱克诚|岑小凯|赵雨辉|宣子淇|贾兆星|江天祥|马聪聪|邸仲|张伟平|林咸明