《Biochemical Pharmacology》：Citicoline in cardiovascular protection: mechanistic roles of choline and acetylcholine
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摘要胞苷酸二磷酸胆碱（CDP-胆碱）是磷脂酰胆碱合成和乙酰胆碱生成的限速前体，因此是一个独特的代谢枢纽，将膜磷脂稳态与胆碱能信号转导联系起来。胞苷酸胆碱在心脏病中具有治疗潜力的生化依据源于基本的代谢原理和保守的细胞保护通路。然而，与已确立的神经保护特性相比，胞苷酸胆碱在心血管
摘要
胞苷酸二磷酸胆碱（CDP-胆碱）是磷脂酰胆碱合成和乙酰胆碱生成的限速前体，因此是一个独特的代谢枢纽，将膜磷脂稳态与胆碱能信号转导联系起来。胞苷酸胆碱在心脏病中具有治疗潜力的生化依据源于基本的代谢原理和保守的细胞保护通路。然而，与已确立的神经保护特性相比，胞苷酸胆碱在心血管领域的证据基础尚不够广泛。其心脏保护作用主要通过胆碱能系统介导，包括迷走神经传出活动和非神经源性心脏胆碱能系统（NNCCS）。这启动了一个广泛的信号网络，包括PI3K/AKT、JAK/STAT、SIRT3/AMPK、IP3/钙和MAPK级联反应，这些通路可抑制炎症、氧化应激和细胞凋亡。此外，胆碱能信号还调节蛋白酶体活性和microRNA表达，以及转录后基因调控，从而提供心脏保护。本综述总结了支持这一假设的实验和临床证据，特别强调与心肌保护直接相关的胞苷酸胆碱激活机制。这些机制包括受损肌膜膜磷脂的替换，以及多种多效性作用，如存活激酶的激活、炎症介质的抑制、氧化损伤的减轻和线粒体生物能量学的保护。基于这些数据，我们建议在心肌梗死后再灌注期间，将胞苷酸胆碱作为辅助治疗进行进一步的转化研究。应特别强调其抗心律失常作用、胆碱能参与、下游信号调节和miRNA调控，因为这些可能有助于限制梗死面积、预防不良重构并改善缺血性心脏病的临床结局。
引言
胞苷酸二磷酸胆碱（CDP-胆碱）是一种天然存在的内源性核苷酸，是膜磷脂生物合成中的关键中间体。它位于Kennedy途径——磷脂酰胆碱（PC）de novo合成的主要途径——中的战略代谢交叉点[1]。在内源合成中，胞苷酸胆碱由胆碱与胞苷-5'-三磷酸（CTP）在磷酸胆碱胞苷酰转移酶（CCT）催化下偶联反应生成，为PC合成提供活化磷酸胆碱供体。该途径在膜周转和修复需求高的组织中尤为重要，如脑和心脏，其中磷脂稳态对结构完整性、离子通道功能和膜相关信号转导至关重要[2]。当胞苷酸胆碱作为外源性前营养物口服给药时，其在肠腔内迅速水解为胆碱和胞苷，两者均可有效穿过血脑屏障，随后通过补救途径在靶组织中重新掺入胞苷酸胆碱。这种前体的双重供应不仅扩大了磷脂酰胆碱（PC）生物合成的底物池，还使胆碱可用于乙酰胆碱（ACh）的合成，后者是一种具有广泛全身效应的多效性神经递质[3]。胞苷酸胆碱口服后吸收良好，约90%的剂量被吸收。胞苷酸胆碱安全性良好，毒性低，使其成为长期治疗的理想候选药物[4]、[5]。研究表明，胞苷酸胆碱在缺血性卒中、创伤性脑损伤、认知功能下降、帕金森病和青光眼等状况中具有神经保护作用[6]。
心脏与大脑一样，是代谢需求高的器官，具有强烈的氧化磷酸化和有限的再生能力。这些特征使心肌细胞极易受到氧化应激、炎症损伤和能量紊乱的影响[7]。在此背景下，胞苷酸胆碱作为一种多效性心脏保护药物崭露头角，在不同实验模型中显示出抗氧化、抗炎和抗凋亡特性。其神经保护效果研究最为广泛，但强有力的生化依据激发了对其在心血管疾病治疗中日益增加的应用兴趣[8]，这归因于共享的代谢依赖性和保守的细胞保护信号通路。事实上，心肌梗死、心力衰竭、高血压和血管损伤的实验模型表明，胞苷酸胆碱具有保护效果，提示其具有超越磷脂生物合成经典作用的全身性作用[9]。
支撑这些心脏保护作用的核心机制轴之一是——非神经源性心脏胆碱能系统（NNCCS），这是表达于心心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞等心脏细胞中的固有胆碱能系统，独立于神经支配发挥作用[10]。该系统包含ACh合成所需的全部酶（胆碱乙酰转移酶，ChAT）、囊泡储存（囊泡ACh转运体，VAChT）、降解（乙酰胆碱酯酶，AChE）以及受体信号转导（毒蕈碱型亚型M1-M5和烟碱型亚型α7和α4β2）[11]、[12]。通过提供胆碱，胞苷酸胆碱有效地为这一内源性胆碱能轴供能，激活复杂的细胞内信号级联网络，从而协调细胞保护。
尽管神经保护的机制已得到相对充分的表征，但胞苷酸胆碱介导的心脏保护所涉及的分子通路尚未完全阐明，目前仍是一个活跃的研究领域。然而，近年来的进展已开始揭示心脏中胆碱能刺激激活的主要信号模块。这些包括磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/AKT存活通路[13]、信号调质Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）[14]、代谢传感器Sirtuin-3/AMP活化蛋白激酶（SIRT3/AMPK）[15]、调节兴奋-收缩耦联的肌醇-1,4,5-三磷酸（IP3）/钙轴[16]以及整合应激反应的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族[17]。与激酶信号通路一起，蛋白酶体活性也受胆碱能激活调节，从而调节蛋白质质量控制[18]。胆碱能激活还影响某些microRNA（miRNA）的表达，这些miRNA调节转录后基因表达[19]。这些机制共同促进细胞存活、抑制氧化应激、减弱炎症级联反应、抑制细胞凋亡、调节心肌能量代谢和收缩力、保护线粒体生物能量功能、改善自噬通量并防止蛋白质毒性聚集，所有这些对于维持心脏稳态和限制损伤进展至关重要[15]、[20]、[21]。
在本综述中，我们批判性地总结了目前关于胞苷酸胆碱作为心脏保护剂可用的实验和临床证据，重点关注其胆碱能作用激活的复杂分子回路。我们还讨论了关键的知识空白，包括信号参与的精确化学计量比、组织特异性反应、临床前模型与人类病理生理学之间的转化脱节，并提出了未来研究方向，以明确胞苷酸胆碱介导的心脏保护的分子基础。我们旨在提出一个概念框架，将胞苷酸胆碱重新定位为心血管疾病管理中可行、安全且具有机制基础的辅助疗法。
章节片段
胞苷酸胆碱的生物合成途径
该药物的通用名为胞苷酸胆碱，其化学结构与天然存在且内源性合成的代谢物CDP-胆碱（胞苷-5'-二磷酸胆碱）相同（图1）[22]。该化合物已作为膜磷脂的前体和调节与心血管稳态相关的细胞内信号通路的调节剂得到广泛研究。
在肠外或口服给药后，胞苷酸胆碱被磷酸二酯酶迅速分解代谢为
胞苷酸胆碱在神经系统疾病及其他病理中的保护效果
研究最广泛的胞苷酸胆碱作用是细胞膜修复和生物膜完整性维持，但其作用机制远不止磷脂合成[22]。最近研究表明，胞外调节激酶1/2（ERK1/2）激活和凋亡降低与胞苷酸胆碱的神经保护效果相关[56]，这些机制对心脏保护同样至关重要。这些及其他基础神经科学发现为提供了有用的背景。
胞苷酸胆碱在心血管疾病中的保护效果
关于胞苷酸胆碱在心血管疾病中治疗可能性的研究主要集中在缺血再灌注（I/R）损伤，这是一种具有临床意义的情况，其中冠状动脉血流的迅速恢复虽然对心肌挽救是必需的，但矛盾地引发了一系列有害事件，加剧组织损伤[11]。再灌注对于挽救存活的心肌细胞是必需的，但也触发了许多有害通路
胆碱能系统与非神经源性心脏胆碱能系统
胞苷酸胆碱代谢产生的胆碱有三种主要命运，与心血管功能相关：1）通过Kennedy途径重新掺入PC以维持膜完整性；2）氧化为甜菜碱，有助于GSH合成和抗氧化能力；3）由胆碱乙酰转移酶（ChAT）乙酰化为ACh。后者尤为相关，因为ACh通过神经性和非神经性机制成为心脏功能的主调节因子。在本节中，我们
前景
临床前研究强烈提示，胞苷酸胆碱可能是急性心肌梗死再灌注期间一种潜在有用且安全的辅助疗法。未来研究应评估静脉注射胞苷酸胆碱对接受原发性血管成形术的梗死患者的益处，以及其对减少心肌坏死和防止再灌注诱导的室性心律失常的保护作用。胞苷酸胆碱的保护效果可能与的产生有关
结论
胞苷酸胆碱诱导的心脏保护机制复杂且多因素。除了其在维持细胞膜（保护心磷脂和恢复磷脂酰胆碱）方面的已知作用外，心脏从胞苷酸胆碱中获益主要在于其提供胆碱和ACh，这改善了神经系统和更重要的是NNCCS的胆碱能反应，如现有证据强烈提示的那样。NNCCS激活多个下游信号通路
资金来源
本工作未获得任何公共、商业或非营利部门资助机构的专门资助。
作者贡献声明
Wylly Ramsés García-Ni?o：撰写——审稿与编辑，撰写——原稿，可视化，验证，调查，概念化。Héctor González-Pacheco：验证，概念化。Cecilia Zazueta：撰写——审稿与编辑，撰写——原稿，验证，监督，调查，概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益冲突或个人关系，这些关系可能影响本论文中报告的工作。
Wylly Ramsés García-Ni?o | Héctor González-Pacheco | Cecilia Zazueta
