HIV感染者播散性哥伦比亚分枝杆菌病：诊断与治疗考量

《Infection and Drug Resistance》：Disseminated Mycobacterium colombiense Disease in a Person Living with HIV: Diagnostic and Therapeutic Considerations

　　

背景：播散性非结核分枝杆菌（NTM）病是HIV感染者中一种罕见但严重的并发症。诸如哥伦比亚分枝杆菌（Mycobacterium colombiense）等罕见菌种鲜有报道，其诊断与治疗指导仍然有限。本病例阐明了识别和管理播散性哥伦比亚分枝杆菌感染的挑战。 描述：一名中年男性HIV感染者表现为播散性马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei）感染，并发噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）。研究人员给予抗真菌治疗、免疫调节治疗及抗逆转录病毒治疗（ART）。在免疫恢复期间，患者出现进行性肝脏病变和全身性炎症，随后累及骨关节。常规微生物学检测反复阴性，而肝脏组织的宏基因组二代测序（mNGS）鉴定出哥伦比亚分枝杆菌。患者接受了以长效大环内酯类药物为基础的联合抗分枝杆菌治疗，同时使用糖皮质激素治疗免疫重建炎症综合征（IRIS）。由于存在局灶性骨受累，实施了手术清创。经过内外科联合治疗，临床症状缓解，炎症指标改善，影像学显示病灶消退。 结论：对于HIV感染者在免疫恢复期间出现不明原因内脏或骨骼病变时，应考虑播散性哥伦比亚分枝杆菌感染。当常规检查无法明确诊断时，早期使用分子诊断工具至关重要。延长个体化多药治疗，结合针对局灶性病变的选择性手术干预，可能改善罕见NTM感染的临床结局。

论文解读

一、研究背景与目的

晚期HIV疾病与机会性感染及不良临床结局密切相关，尤其是在深度免疫抑制的个体中。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）显著改善了生存率，播散性真菌和非结核分枝杆菌（NTM）感染仍是HIV感染者发病和死亡的主要原因。马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei）是亚洲地区特有的机会性真菌病原体，是晚期HIV患者播散性感染的重要病因，其临床表现常非特异，严重时可触发噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），这是一种危及生命的过度炎症状态。此外，ART启动后可能出现矛盾性临床恶化，即免疫重建炎症综合征（IRIS），使区分未控制的感染与过度免疫激活变得困难。

哥伦比亚分枝杆菌（Mycobacterium colombiense）是鸟分枝杆菌复合群（MAC）的成员，于2006年首次描述，在HIV感染者中的播散性感染极为罕见。由于报告病例有限，其流行病学特征、临床谱系、药物敏感性和最佳治疗策略尚未完全明确。常规培养敏感性有限且临床表现非特异，诊断常被延迟。宏基因组二代测序（mNGS）作为复杂感染中识别罕见病原体的重要诊断工具，可实现不依赖培养的广谱病原体检测。然而，目前尚无针对罕见NTM菌种播散性感染的标准化治疗方案，管理通常需要长期个体化多药治疗，并监测累积毒性及药物相互作用。

本研究报道了一例晚期HIV感染患者，初始表现为播散性马尔尼菲篮状菌感染并发继发性HLH，随后在免疫重建期间发展为累及肝脏和骨骼的播散性哥伦比亚分枝杆菌感染。该病例填补了重要知识空白，阐明了免疫恢复期间多种重叠机会性感染的诊断和治疗复杂性，并强调了组织病理学与mNGS在罕见播散性NTM感染诊断中的互补作用。

二、研究设计与关键技术方法

本研究为单病例报告，患者来自浙江大学医学院附属第一医院。研究主要采用以下关键技术方法：

1. 1.
   宏基因组二代测序（mNGS）：对肝活检组织和手术组织进行病原体物种水平鉴定，分别在两次肝活检中检出哥伦比亚分枝杆菌（5条和14条序列读数），并在手术组织中检出该菌（34条序列读数）。
2. 2.
   组织病理学检查：包括苏木精-伊红染色、抗酸染色和特殊染色，显示凝固性坏死、肉芽肿性炎症和抗酸杆菌阳性。
3. 3.
   常规微生物学检测：包括血液培养、真菌培养、结核分枝杆菌聚合酶链反应（PCR）和GeneXpert检测。
4. 4.
   影像学评估：胸部CT、腹部增强MRI和足部MRI。
5. 5.
   免疫学及实验室监测：CD4? T细胞计数、HIV RNA载量、炎症指标（CRP、IL-6、铁蛋白等）的动态监测。

三、研究结果

阶段一：灾难性初始表现——晚期免疫抑制伴播散性机会性感染和继发性HLH

一名44岁男性因反复发热、咳嗽、腹痛入院，HIV筛查阳性，CD4? T细胞计数仅为14 cells/μL（4.79%），HIV RNA为1.8×10? copies/mL。血液培养证实马尔尼菲篮状菌真菌血症，血清马尔尼菲篮状菌抗原滴度1:5120。患者出现持续发热、进行性全血细胞减少和肝脾肿大，血清铁蛋白显著升高（23,843.9 ng/mL），骨髓穿刺显示噬血现象，符合HLH-2004诊断标准，诊断为感染触发的继发性HLH。给予两性霉素B脂质体抗真菌治疗、芦可替尼联合地塞米松免疫调节治疗，炎症指标逐渐下降，血液学参数趋于稳定。真菌血症控制后约两周启动ART（BIC/FTC/TAF）。

阶段二：ART启动后的矛盾性临床和影像学恶化——疑似免疫重建炎症综合征

ART启动约一个月后，胸部CT显示肺部病灶进展，但无明显呼吸道症状。CD4? T细胞计数升至104 cells/μL（14.08%），提示免疫恢复。腹部CT和增强MRI显示肝脏多发低密度病灶，提示肝脓肿。超声引导下肝活检的mNGS检出哥伦比亚分枝杆菌（5条序列读数）。开始抗NTM联合治疗（阿奇霉素、左氧氟沙星、阿米卡星），后优化为乙胺丁醇、利福布汀和利奈唑胺，同时继续糖皮质激素控制IRIS相关炎症。约两周后因反复发热再入院，第二次肝活检的mNGS再次检出哥伦比亚分枝杆菌（14条序列读数），组织病理显示坏死和肉芽肿性炎症，抗酸染色阳性，结核PCR阴性。时间关联性、免疫恢复、矛盾性影像学进展和新发病灶支持播散性哥伦比亚分枝杆菌感染相关的暴露型IRIS诊断。

阶段三：病原体鉴定后的诊断重构——暴露播散性非结核分枝杆菌感染

确诊哥伦比亚分枝杆菌感染后，治疗策略转向个体化长期多药抗NTM治疗，同时继续ART和抗真菌治疗。炎症指标逐渐下降，肝功能改善，影像学显示肝病灶逐步缩小和稳定而非快速消退，符合播散性NTM感染的缓慢但持续治疗反应特征。虽因血液学毒性和胃肠道不耐受需反复调整剂量，但个体化调整后患者临床稳定，无新发内脏器官受累。

阶段四：慢性播散伴骨受累——手术干预与长期多药治疗

持续多药治疗数月后，患者出现左足进行性肿胀和疼痛，MRI提示距骨及周围软组织可能骨髓炎。实施手术清创和病灶切除伴皮瓣重建。手术组织的宏基因组测序再次检出哥伦比亚分枝杆菌（34条序列读数），GeneXpert结核检测阴性。术后继续长期个体化多药抗NTM治疗。末次随访时CD4? T细胞计数升至120 cells/μL（24.48%），患者临床稳定，伤口愈合良好，肝功能和炎症指标稳定，无骨病灶进展或新发内脏受累。

四、讨论与结论总结

讨论部分指出，晚期HIV感染与严重机会性感染和失调的炎症反应密切相关。播散性马尔尼菲篮状菌感染可能触发继发性HLH，本病例符合多项HLH-2004诊断标准。哥伦比亚分枝杆菌作为MAC中罕见的缓慢生长NTM菌种，主要见于免疫受损个体，其诊断因临床表现非特异和微生物检出率有限而面临挑战。本病例中，两次肝活检和手术组织中mNGS反复检出哥伦比亚分枝杆菌，结合组织病理和抗酸染色提供了汇聚性证据，但培养分离和独立物种确认未获得，这是重要局限性。mNGS不能区分活动性感染与定植或污染，也无法常规提供药物敏感性信息，其结果应结合临床表现、影像学、组织病理和常规微生物学检查综合解读。

IRIS与未控制的感染在临床上难以区分，本病例的时间关联性、CD4? T细胞恢复、矛盾性恶化及HIV RNA显著下降支持IRIS诊断。IRIS与活动性感染并非互斥，可在免疫恢复期间共存，免疫重建可能暴露了先前未识别的播散性NTM感染。

治疗方面，目前尚无针对播散性哥伦比亚分枝杆菌感染的标准化方案，本病例根据MAC播散性感染的治疗原则进行个体化多药治疗，包括大环内酯类、氟喹诺酮类、利福布汀、利奈唑胺、氨基糖苷类、乙胺丁醇和氯法齐明，并根据药物毒性、血液学耐受性和临床反应反复调整。利福霉素与抗逆转录病毒药物之间存在显著药物相互作用，需密切监测肝功能。骨关节受累提示长期血源性播散，手术清创作为减少局部病原体负荷的重要辅助手段，而全身多药治疗仍是治疗基石。

结论：本病例表明，播散性哥伦比亚分枝杆菌感染可累及肝脏等深部内脏器官并扩展至骨关节部位。播散性机会性感染、继发性HLH和IRIS的共存造成诊断复杂性，可能掩盖罕见NTM疾病的识别。当常见机会性病原体的标准治疗无法解释持续存在的系统性病灶时，应考虑罕见NTM菌种。常规方法无法明确诊断时，早期使用mNGS等分子诊断工具可促进病原体鉴定，实现靶向抗微生物治疗。延长个体化多药方案根据临床反应和耐受性调整，可带来持续的临床改善。对于局灶性骨骼受累，手术干预应作为全身治疗的辅助手段以实现局部疾病控制和功能保留。鉴于罕见播散性NTM疾病缺乏标准化治疗指南，需要进一步积累病例数据和药物敏感性谱以完善循证管理策略。