多糖基生物材料的化学设计与先进敷料用于糖尿病慢性创面修复：多形态构建、治疗机制与转化挑战

《International Journal of General Medicine》：Polysaccharide-Based Biomaterials: Chemical Design and Advanced Dressings for Diabetic Chronic Wound Repair

　　

糖尿病足溃疡（DFUs）是糖尿病慢性创面的典型表现，构成严重的全球公共卫生负担。此类病变具有高血糖微环境、持续性炎症、严重氧化应激、血管生成缺陷和反复细菌感染等特征，共同导致愈合迁延、高复发率和截肢风险升高。天然多糖是生物相容、可生物降解且低免疫原性的生物大分子，通过调节巨噬细胞极化发挥抗菌、抗氧化、抗炎、促血管生成和免疫调节等多重生物功能，使其成为创面修复敷料的理想构建单元。多糖衍生敷料可吸收创面渗出液、维持湿润微环境、清除活性氧（ROS）、抑制病原体/生物膜，并促进血管生成和再上皮化，从而加速创面闭合。然而，其临床转化受限于构效关系不明确、批次活性不一致、分子机制未阐明以及可放大制造瓶颈。本综述首先简要总结糖尿病慢性创面的病理特征，按植物、动物和微生物来源对治疗性多糖进行分类，并重点讨论多形态多糖生物材料（水凝胶、纳米纤维、微针、气凝胶等）的化学设计、制造策略、功能优势及潜在治疗机制。该综述为糖尿病创面愈合生物材料的后续基础研究和产业转化提供化学层面的理论指导与工艺参考。

引言。糖尿病创面是糖尿病最具破坏性的并发症之一，多因素病理刺激破坏皮肤再生，最终形成以糖尿病足溃疡（DFUs）为典型的难愈性慢性创面。持续高血糖损害周围神经感觉，足部末端灌注不足限制血液、营养和治疗剂输送。约15–25%糖尿病患者一生中发生DFU，约20%每年复发；中重度DFU感染约20%进展为下肢截肢，截肢后5年死亡率40–70%。现有治疗包括血糖调控、外科清创、高压氧、负压创面治疗和局部敷料；敷料可充当临时细胞外基质（ECM）支架，支持再上皮化、胶原沉积和血管生成。多糖由糖苷键连接单糖，具有生物相容性、低免疫原性、可降解和可加工性，可制成水凝胶、膜、多孔支架和微粒。壳聚糖（CS）和黄芪多糖（APS）促巨噬细胞M1向M2极化，低分子量透明质酸（HA）促血管内皮细胞迁移增殖。现有综述多聚焦单一多糖或单一剂型，缺乏化学设计-制造-治疗性能的系统框架。本综述分类讨论HA、海藻酸钠（SA）、白芨多糖（BSP）、魔芋葡甘聚糖（KGM）和细菌纤维素（BC）等，联系理化特征与免疫调节、抗氧化和促血管生成活性，并总结剂型优劣及pH、酶响应智能敷料设计。

糖尿病慢性创面的病理特征与机制。糖尿病皮肤再生级联严重破坏，神经病变、组织缺血和机械创伤是三大核心触发因素。内源性代谢、神经和血管病变及外源性创伤、压力和微生物感染共同形成病理网络。微环境以持续高血糖、组织缺氧、血管破坏、过度炎症和pH波动为特征，易反复细菌入侵。高糖触发大量活性氧（ROS），促进M1型巨噬细胞极化，损害神经和微循环，使创面长期不愈合。

核心病理机制。局部葡萄糖代谢紊乱：慢性高血糖破坏氧化还原稳态，谷胱甘肽（GSH）和半胱氨酸耗竭，ROS氧化蛋白、脂质和DNA，损害血小板聚集和生长因子释放，升高蛋白酶降解ECM；ROS与一氧化氮（NO）生成过氧亚硝酸盐，破坏血管舒张和内皮功能，形成ROS-炎症-凋亡恶性循环。糖尿病微血管病变与组织缺血-缺氧：微血管基底膜增厚、内皮损伤、管腔狭窄和灌注受阻；高血糖抑制内皮NO合成并升高内皮素，导致血管痉挛，凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）升高加重内皮损伤。周围神经病变：有髓神经髓鞘水肿、变性和轴突压迫，施万细胞丢失；无髓纤维空泡化。感觉、运动和自主神经信号受损，神经肽分泌异常，免疫-神经轴突破坏。感觉神经病变致无痛，运动神经病变促足底高压区，自主神经病变致少汗和皮肤脆弱；神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）和胰岛素样生长因子I/II（IGF I/II）下调。免疫功能障碍与未消退的过度炎症：高血糖抑制中性粒细胞趋化、吞噬和杀菌；中性粒细胞寿命缩短并与晚期糖基化终末产物（AGEs）结合释放促炎因子。M1巨噬细胞分泌白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），M2分泌转化生长因子-β1（TGF-β1）；糖尿病创面M1向M2转换受阻。糖尿病与正常皮肤创面愈合缺陷：正常愈合分止血、炎症、增殖和重塑，糖尿病创面在相同护理下延迟数月，形成高血糖、感染、缺氧、氧化应激、炎症失衡、血管生成抑制和再上皮化缺陷的自我放大恶性循环。持续高血糖与AGE积累：非酶糖化导致真皮AGE沉积和ECM重塑，AGE与AGE受体（RAGE）结合激活核因子κB（NF-κB）炎症信号，高糖抑制成纤维细胞、角质形成细胞和内皮增殖。皮肤屏障受损与反复感染：糖尿病皮肤脂质减少、角质层水合下降、AGE积累和经皮水丢失增加；抗菌肽（AMPs）如LL-37合成受抑，紧密连接破坏，葡萄球菌、假单胞菌和棒状杆菌定植及生物膜形成。慢性未消退炎症：促炎介质IL-1、IL-6、TNF-α升高，抗炎IL-10、IL-4降低，M1/M2失衡；MMP-9在糖尿病溃疡较急性创伤高14倍，降解生长因子和ECM，基质金属蛋白酶（MMPs）与组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）失衡。过度氧化应激：持续ROS过载超过抗氧化能力，AGE-RAGE、葡萄糖自氧化和多元醇通路产生超氧阴离子（O₂^?）和过氧化氢（H₂O₂），诱导细胞衰老，超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）不足。血管生成受抑：ECM重塑和蛋白酶过表达破坏内皮信号，抑制血小板衍生生长因子（PDGF）分泌及周细胞/血管平滑肌细胞募集，导致永久缺血。因此需局部血糖控制、抗氧化、炎症调节、病原清除和促血管生成。

治疗性多糖的分类与结构特征。天然多糖丰富可再生，由糖苷键连接单糖，分同多糖（淀粉、纤维素、右旋糖酐）和杂多糖（HA、藻酸盐、肝素）；按电荷分阳离子（CS）、阴离子（SA、HA、肝素、果胶）和中性（淀粉、右旋糖酐、环糊精）。按来源分植物、动物和微生物；植物传统热回流和超声辅助提取，动物从陆地到海洋，微生物分胞内、细胞壁和胞外多糖，胞外多糖易发酵放大。植物来源多糖。海藻酸钠（SA）：由β-1,4-D-甘露糖醛酸（M）和α-1,4-L-古洛糖醛酸（G）组成的阴离子线性杂多糖，羟基和羧基可修饰；羧基结合水形成凝胶，吸收渗液、保持湿润、屏障细菌并释放钙离子止血。氧化海藻酸钠（OSA）用于可注射水凝胶；IA-PEI/OSA@碳量子点（CQD）水凝胶可消除生物膜、清除ROS、促血管生成；钙交联SA/去铁胺（DFO）/铜纳米颗粒（Cu-NPs）水凝胶具抗菌和促微血管再生作用。淀粉：α-D-吡喃葡萄糖构成的中性同多糖，含直链淀粉（α-1,4）和支链淀粉（α-1,4主链、α-1,6分支），羟基丰富易修饰；微纤化纤维素（MFC）/羧甲基壳聚糖（CMC）/氧化淀粉海绵经银纳米颗粒（AgNPs）和重组人III型胶原（rhCol III）修饰后具止血、抗菌和促再生作用。右旋糖酐：葡萄糖基同多糖，分α-右旋糖酐和β-右旋糖酐，药用级多经Leuconostoc发酵生产；β-右旋糖酐具免疫调节、抗感染和促愈合活性，水凝胶高保水、低细胞毒、低免疫原性，与聚乙烯醇（PVA）或HA复合可优化力学和缓释。白芨多糖（BSP）：白芨块茎中性多糖，由α/β-甘露糖和β-葡萄糖组成，摩尔比3:1和2.4:1，热水溶、酸性稳定、高黏度和成膜性，可乙酰化、醛化和阳离子化；具抗炎、抗菌、抗氧化和促增殖作用，BSP/单宁酸-Fe³⁺响应水凝胶可促M1向M2极化并联合近红外（NIR）光热治疗。黄芪多糖（APS）：黄芪核心活性大分子，抗炎、降糖、免疫调节和抗氧化；下调IL-6、TNF-α并上调IL-10、IFN-γ，通过β-catenin/Rspo3和NF-κB/GSK-3β通路促M1向M2转换；APS/CS/SA水凝胶负载白藜芦醇（Res）纳米颗粒可协同抗氧化、抗炎和促血管。魔芋葡甘聚糖（KGM）：魔芋中性多糖，β-D-1,4连接D-葡萄糖和D-甘露糖约1:6.6，羟基和乙酰基丰富，高黏度、成膜、抗氧化和降糖；氧化KGM与ε-聚赖氨酸（ε-PL）交联水凝胶具抗菌性，负载DFO和UiO-66金属有机框架（MOFs）可促血管愈合。动物来源多糖。壳聚糖（CS）：甲壳素脱乙酰化得到的阳离子多糖，氨基可酰化、羧化和醚化；正电荷氨基与细菌膜负电磷脂作用杀菌，促红细胞聚集止血，调M2并促成纤维细胞增殖和胶原沉积。未修饰CS水溶性差、力学弱，羧甲基化生成CMC改善；CS衍生物电纺纳米纤维可抑制M1并促M2，儿茶酚功能化CS/氧化右旋糖酐水凝胶对MRSA具强杀菌和自由基清除能力。硫酸软骨素：动物结缔组织中的阴离子糖胺聚糖，硫酸和羧酸基团结合水并锚定TGF-β、成纤维细胞生长因子-2（FGF-2），抑制中性粒细胞并促M2，降低IL-6和TNF-α，促内皮增殖和血管生成；交联硫酸软骨素/聚乙二醇（PEG）水凝胶负载间充质干细胞（MSCs）胶束复合物可清除ROS并促愈合。微生物来源多糖。细菌纤维素（BC）：β-(1,4)-葡萄糖线性同多糖，高结晶度和机械刚性；Komagataeibacter xylinus合成10–100 nm超细纳米纤维网络，模拟ECM并促细胞迁移、止血、保水和透气；BC-超支化阳离子多糖/siMMP-9可缓释siRNA并下调MMP-9，减轻ECM降解。透明质酸（HA）：β(1,4)-D-葡糖醛酸和N-乙酰葡糖胺经β(1,3)连接而成的线性阴离子杂多糖，微生物发酵可放大生产；高分子量HA抗炎抗血管生成，低分子量HA促炎和内皮增殖，经CD44和RHAMM受体及PI3K/Akt通路调控炎症、迁移和血管生成；氧化锌@HA水凝胶具抗氧化和抗菌活性。黄原胶（XG）：Xanthomonas campestris发酵产生的胞外多糖，分子式[C₃₅H₄₉O₂₉]_n，负电，可结合钠、钾和钙，呈双螺旋或多螺旋聚集体；氧化XG与ε-聚赖氨酸盐酸盐自愈合水凝胶负载苦参碱（Mat）和外泌体（Exos）可抗菌、调炎和促血管。

基于多糖的糖尿病慢性创面治疗策略。天然多糖生物相容和低免疫原性，但结构稳定性、力学韧性和体内降解不足；需化学交联、共混、物理掺杂和金属离子络合。剂型包括水凝胶、膜、粘附贴片、纳米载体、电纺纳米纤维、多孔海绵、微针和气凝胶。水凝胶：交联亲水3D多孔网络，可锁水、支撑细胞、吸收渗液并模拟ECM；智能水凝胶响应pH、ROS、葡萄糖和NIR。SA基Gel-S/PPB可NIR控释NO并光热抗菌；OAH@TA三响应释放单宁酸；HA双交联Gel-HAB负载纳米颗粒可清除ROS并按需释放NO；HAQ以苯硼酸捕获细菌、季铵化CS杀菌。绿色交联如单宁酸-Fe³⁺和京尼平可降低毒性，纳米填料增强导电性，集成传感模块可实现闭环管理。膜：具部分粘附层、透明和柔性，吸收渗液后形成凝胶层；细菌纳米纤维素/SA/卡拉胶膜负载恩格列净和植物提取物可24 h缓释、降血糖和促愈合；CS/CuS/庆大霉素（Gent）/紫甘蓝花青素膜经NIR触发Gent释放，具体内抗感染和促愈合作用。贴片：单层或多层，藻酸盐贴片经离子交换成凝胶，高吸收和止血但需外固定；银离子复合贴片长效抗菌。3D生物打印ALG/甲基丙烯酰化硫酸软骨素（CHSMA）双交联贴片可负载修饰血管内皮生长因子（mVEGF），促胶原沉积并下调IL-1β和TNF-α；CuO-NiO纳米颗粒/CS/酪蛋白贴片具抗菌和促细胞增殖迁移潜力。纳米颗粒：多糖-配位聚合物杂化载体克服疏水药物溶解度并触发释放；HA@Cur/Cu无限配位纳米颗粒经HA修饰提高滞留，下调TNF-α和IL-6；EGCG-Zn-季铵化CS（QCS）纳米颗粒清除ABTS/DPPH，促M1向M2、降MDA、升SOD，并上调TGF-β、VEGF、EGF、HIF-α、α-SMA和CD31。纳米纤维和纤维膜：电纺纳米纤维具高比表面积和孔隙率，可模拟ECM并包载活性物；CS/PVA/单宁酸/Zn-MOF纳米纤维促止血和抗菌；SA/PVA/水飞蓟宾（TAX）纳米纤维抑菌近99%并调控TLR4/MyD88/NF-κB；虫草素（COR）/DA修饰HA/明胶（GEL）纳米纤维抑菌、抗氧化并经TLR4/NF-κB抑炎；APU/GLZ@H双层膜以葡萄糖氧化酶（GOx）消耗高糖、释放Zn²⁺并生成NO促血管。海绵：冷冻干燥多孔敷料，高孔隙、透气、亲水，吸血膨胀止血并吸收渗液，但内部血栓可致移除疼痛；MFC增强CMC/氧化淀粉海绵经AgNPs和rhCol III修饰后具杀菌、止血和促组织再生；硫酸软骨素/脱细胞真皮基质/Cu-Mg海绵吸水3450%、孔隙83%，缓释Mg²⁺/Cu²⁺并促血管。微针贴片：微创穿透皮肤或生物膜，增强递送；RES MC/GEN/HA/PVA微针以HA尖端载白藜芦醇胶束、PVA基底载Gent，杀菌率99%，第11天愈合86.05%；BSP/CMC微针负载APS纳米颗粒及黄芩素、黄连素，ROS响应释放，具抗炎抗菌和促血管作用，第12天几乎愈合。气凝胶：高多孔低密度，吸收渗液并形成湿润环境，支撑细胞和缓释药物；CS/SA/过氧化钙（CPO）气凝胶接触渗液释放氧超过5天，DPPH清除率>85%并促肉芽和血管；FeSN/CS/单宁酸双交联气凝胶热稳定至300 ℃，经GOx级联催化葡萄糖生成•OH，杀MRSA并清除生物膜。气凝胶临床转化仍受能耗、放大均匀性和监管限制。

结论。天然多糖可多靶点缓解感染、持续炎症和氧化应激，并促血管生成和组织再生。其优势在于调控M1/M2、清除ROS、抑制病原和促再上皮化，且官能团丰富便于化学修饰和微环境响应释放。瓶颈包括粗多糖体内作用网络不清、批次结构差异导致活性不稳、构效关系难建立、创面内吸收、分布、代谢和排泄（ADME）研究稀缺、动物模型与人差异、市场成本不一、化学修饰残留和降解副产物毒性、绿色交联替代、先进递送平台转化不足、医用级放大和监管障碍以及长期临床安全数据缺乏。