《Audiology Research》：Autoimmune Inner Ear Disease: The Current State of Knowledge
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背景/目的：越来越多的感音神经性听力损失病例由耳蜗内的自身免疫性炎症反应引起，这种反应既可局限于内耳，也可与其他系统性自身免疫反应相关。本研究的目的是对过去五年的全球文献进行叙述性综述，总结自身免疫性听力损失的最新知识现状，并理解其病理机制及治疗
摘要专业翻译
背景/目的：越来越多的感音神经性听力损失病例由耳蜗内的自身免疫性炎症反应引起，这种反应既可局限于内耳，也可与其他系统性自身免疫反应相关。本研究的目的是对过去五年的全球文献进行叙述性综述，总结自身免疫性听力损失的最新知识现状，并理解其病理机制及治疗策略。作为一篇叙述性综述，本出版物旨在描述能够增进我们对自身免疫性内耳疾病认识的、最新且最具价值的病例报告。方法：研究人员检索了Scopus、Web of Science和PubMed数据库，使用的关键词包括“自身免疫性内耳疾病”“自身免疫性感音神经性听力损失”和“突发性感音神经性听力损失”。文献筛选覆盖了过去五年内发表的论文。结果：根据筛选标准，研究人员识别出122篇相关文献。经过进一步分析并限定于本综述的主要范围，最终筛选出48篇论文，构成此综述的基础。结论：自身免疫性听力损失似乎是一个日益增长的临床问题。其潜在病理可局限于耳部；然而，它也可能在其他具有多系统、多器官症状表现的自身免疫过程中发生。其潜在病理是针对抗原（包括位于患者身体组织中的自身抗原）的免疫介导炎症反应。这种病理过程导致多种功能障碍。诊断具有挑战性，因为目前尚无特异性诊断标准。炎症标志物通常升高，但其特异性不足以确定最终诊断。治疗策略因症状而异；然而，免疫抑制药物，主要是糖皮质激素（全身给药或经鼓膜给药），似乎是首选治疗方法。
论文主体内容专业总结
1. 引言
自身免疫性内耳疾病（AIED）是一种以进行性感音神经性听力损失为特征的疾病，常伴有耳鸣、头晕或眩晕。其病因是免疫系统功能障碍导致内耳和/或前庭蜗神经损伤，引起快速进展性（数周至数月）、通常为双侧的感音神经性听力损失。原发性AIED仅累及内耳，而继发性AIED与其他自身免疫性疾病相关。约30%的系统性自身免疫性疾病病例中发生听力损失。AIED的确切病理机制尚不明确，但近期免疫学进展有助于理解其潜在机制。确定AIED的最终诊断仍具挑战性，因为缺乏特异性标志物和标准化标准；临床医生应关注实验室检查、症状、详细病史及其他可用数据，以获得更全面的患者画像。影像学检查（包括MRI）对AIED不具有决定性意义，但某些发现可能有助于鉴别诊断。AIED症状需与其他临床状况鉴别，如突发性听力损失（通常在72小时内出现）、梅尼埃病、内耳梅毒、脑膜炎、IgG4相关疾病、副肿瘤综合征、遗传性进行性感音神经性听力损失、淋巴瘤及累及硬脑膜的脑转移瘤。适当实施免疫抑制治疗可为AIED患者提供显著听力改善的机会。糖皮质激素（全身或经鼓膜给药）仍是一线治疗，但常与其他药物联合使用以获得更佳效果。
2. 材料与方法
研究人员检索了Scopus、Web of Science和PubMed数据库，使用关键词“自身免疫性内耳疾病”“自身免疫性感音神经性听力损失”和“突发性感音神经性听力损失”，筛选覆盖过去五年内发表的论文。最终纳入48篇论文作为综述基础。所选出版物涵盖1065名患者，其中女性634名、男性431名，平均年龄51岁。所有纳入研究均为回顾性研究。部分文献包含大量受试者，而其他为有限数量甚至单一患者的病例报告，这是本综述的局限性之一。然而，鉴于AIED临床表现的多样性，单病例报告可为讨论提供额外信息，因此被纳入。所选研究报告来自全球多个医疗和研究中心，增加了本综述的价值。最终文献筛选基于以下标准：（a）与多个医学专科的交叉重叠，（b）病例是否提供新视角或填补信息空白，（c）极罕见病例报告。
3. 结果
自身免疫性起源的感音神经性听力损失可累及单耳或双耳，可为内耳孤立性病理或为多症状综合征的一部分。Sreenivas等人描述了六例双侧进行性听力损失且具有自身免疫背景的患者，其中三例为仅表现耳部症状的原发性耳病，其余三例为系统性自身免疫疾病过程中出现的听力损失并伴有前庭-耳蜗症状。所有患者均表现为血沉（ESR）和抗核抗体（ANA）升高。Bustos-Merlo等人检查了55例AIED患者，其中87.5%为双侧感音神经性听力损失，81.25%伴有头晕或眩晕，56.25%伴有耳鸣。多数患者抗磷脂抗体水平升高，近82%患者狼疮抗凝抗体（LA）阳性。Xu等人测量了突发性感音神经性听力损失患者的CD163蛋白水平，该蛋白为单核细胞和巨噬细胞上表达的跨膜蛋白，作为血红蛋白-触珠蛋白复合物的受体，其水平升高提示巨噬细胞活化，可见于AIED。
在文献描述的许多病例中，AIED作为其他自身免疫性疾病的症状之一出现。Zuccardi等人描述了一例左侧半球颅骨线状硬斑病的儿科病例，患者表现为听力阈值升高及面部不对称。Zarachi等人描述了自身免疫性肝炎（AIH）患者同时发展为快速进展性、双侧不对称性感音神经性听力损失。干燥综合征（Sj?gren's syndrome）是一种以外分泌腺（主要是唾液腺和泪腺）系统性功能障碍为特征的自身免疫性疾病，原发性和继发性干燥综合征中均可观察到感音神经性听力损失。Okawa等人描述了AIED与干燥综合征同时发生的病例，证实两种疾病以自身免疫过程为背景的强共存关系。Karunaratne等人描述了乳糜泻伴有感音神经性听力损失的病例，其听力损失通常为进行性和永久性，需要频繁的听力学检查。感音神经性听力损失也常在系统性红斑狼疮（SLE）中被描述。类似地，大动脉炎（TAK）期间也有感音神经性听力损害的病例报道。Sun等人评估了105例自身免疫性甲状腺炎与突发性感音神经性听力损失之间的关联，24.8%的听力受损患者甲状腺自身抗体升高，甲状腺自身抗体较低的患者听力改善显著更好，提示甲状腺自身免疫可能是突发性感音神经性听力损失的发病因素，并与高频听力更严重损失相关。
听力损害已被描述为Susac综合征的症状之一，这是一种罕见的自身免疫性闭塞性内皮病理，累及中枢神经系统、视网膜和内耳的血管，最终导致脑病、认知障碍、弱视和感音神经性听力损害，完整症状组合见于不到三分之一的患者。Hung等人分析了多发性肌炎和皮肌炎（PM/DM）患者与非PM/DM患者的内耳症状，结果显示PM/DM患者感音神经性听力损失、耳鸣和眩晕的患病率高于对照组。Or?owska等人描述了Vogt–Koyanagi–Harada综合征（VKH），这是一种罕见的肉芽肿性自身免疫疾病，自身免疫反应针对黑色素细胞，抗体靶向富含黑色素细胞的组织，即皮肤、脑膜、眼睛和内耳。Wong等人发表了一例女性病例报告，表现为突发性单侧感音神经性听力损失、葡萄膜炎、下肢红斑性病变和双侧凹陷性水肿，胸部高分辨率计算机断层扫描及支气管活检确诊为结节病，口服类固醇治疗后听力和呼吸症状均得到改善。
Wu等人描述了其他具有内耳表现的自身免疫性疾病。多发性硬化（MS）是一种以炎症性脱髓鞘和神经退行性变为特征的中枢神经系统慢性疾病，可能导致听力损失和前庭病变。自身免疫性甲状腺疾病（AITD）是对甲状腺抗原的免疫反应所致，主要针对甲状腺过氧化物酶（TPO）、甲状腺球蛋白（Tg）和TSH受体（TRAb），导致相应自身抗体水平升高，炎症还可导致甲状腺外症状如听力损失和眩晕。白塞病（BD）是一种复发性炎症性血管炎，主要累及皮肤、黏膜、眼睛、关节、神经系统和血管，由于听觉和中枢前庭通路受累而发生听力和前庭功能障碍。银屑病是一种慢性免疫介导的系统性炎症性疾病，除皮肤症状外，还可能导致听觉和前庭功能障碍。Belfeki等人描述的Cogan综合征是一种罕见的系统性血管炎，也可导致前庭-听觉症状，免疫介导的血管炎以自身抗体靶向角膜、内耳和内皮抗原。Busch等人报道了坏死性血管炎伴多血管炎（GPA，原称韦格纳肉芽肿病）中的自身免疫性血管炎，炎症累及小至中等血管并导致坏死性肉芽肿性炎症，晚期病例表现为微血管介导的肾小球肾炎，耳部症状可能包括中耳炎、感音神经性听力损失和眩晕。Fontcuberta等人描述的巨细胞动脉炎（GCA）是一种慢性系统性肉芽肿性血管炎，常伴眩晕和其他前庭-听觉症状。此外，Ger等人报道了银屑病关节炎中的感音神经性听力损失，Barradas-Hernández等人报道了强直性脊柱炎中的感音神经性听力损失，Saavedra Torres报道了血清病中与III型超敏反应相关的听力损害，Bodh等人和Birda等人报道了溃疡性结肠炎中的感音神经性听力损失病例，Karadag等人报道了结节性动脉炎中的相关病例。
4. 讨论
4.1. 内耳免疫学
人类内耳具有复杂且高度特化的解剖结构。耳蜗的免疫系统有助于保护其免受损伤。免疫细胞群分布于耳蜗外侧壁及其他部位，调节稳态并在必要时产生免疫应答。巨噬细胞是耳蜗中数量最多的免疫细胞群（占所有细胞的80%以上），主要位于血管纹、螺旋韧带、Rosenthal管及螺旋神经节神经元群之间的间隙，其免疫应答中的作用主要是抗原呈递，也参与清除细胞内代谢碎片。T淋巴细胞是另一群耳蜗免疫细胞，在炎症部位被募集和增殖，调节性T细胞负责调节炎症过程，辅助性T细胞通常参与组织修复和炎症消退。树突状细胞作为抗原呈递细胞的一部分也存在于耳蜗血管纹中，将抗原呈递给辅助性T细胞并与CD4蛋白结合，启动免疫应答。耳蜗中少数免疫细胞群包括B淋巴细胞、粒细胞和自然杀伤细胞。细胞间信号传导、募集和炎症调节通过免疫细胞自身产生的物质实现，细胞因子作为促炎介质发挥重要作用，其中白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素17（IL-17）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）作用最大。抗炎细胞因子如白细胞介素10（IL-10）、白细胞介素22（IL-22）、白细胞介素33（IL-33）和转化生长因子β（TGF-β）调节炎症消退和修复过程。耳蜗稳态在促炎与抗炎细胞因子平衡时实现。趋化因子家族通过结合靶细胞的G蛋白偶联受体触发信号通路，包括由螺旋神经节神经元和内毛细胞表达的fractalkine、募集单核细胞和巨噬细胞的单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、在噪声诱导耳蜗损伤中尤为活跃的趋化因子CXCL10，以及在梅尼埃病和前庭性偏头痛中水平变化的CXCL5。脂质介质如前列腺素（PGD2和PGE2）作为血管扩张剂发挥促炎作用，而白三烯LTC4减少血流量。内耳免疫系统通过血-迷路屏障调节，该屏障由基底膜和由周细胞连接的内皮细胞组成，维持内耳液体（富钾内淋巴和富钠外淋巴）之间的平衡，并保护耳蜗超微结构免受病原体和毒素侵入。
4.2. 病理学
自身免疫性内耳疾病通常与进行性感音神经性听力损失相关，部分病例伴有前庭症状如眩晕、头晕或耳鸣。其病理涉及对外来抗原的免疫应答，由于分子模拟（即外源抗原与耳蜗组织结构之间的蛋白质结构相似性），免疫应答也可能针对某些自身抗原。免疫级联激活启动炎症和抗体产生。抗体的主要靶标包括耳蜗蛋白cochlin-tomoprotein（CTP），针对cochlin的免疫应答由T细胞介导，抗原-抗体复合物导致耳蜗特定区域损伤。耳蜗中存在的另一种蛋白是热休克蛋白70（HSP 70），抗HSP 70抗体在AIED患者中常被检测到，研究表明抗HSP 70蛋白在AIED病例中具有高敏感性（79%）和高特异性（100%）。耳蜗胶原蛋白（主要为II型和IX型）也被确定为潜在自身抗原，免疫应答可能通过在小血管中聚集免疫复合物导致内耳多灶性炎症和严重损伤。初始免疫反应通常发生在血管纹，内淋巴囊是其进一步发展的常见部位。AIED的诊断因缺乏标准化诊断标准和特异性试验而具有挑战性，血沉（ESR）通常升高，抗HSP 70抗体、抗核抗体（ANA）和抗cochlin抗体常存在，部分病例可检测到狼疮抗凝抗体（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）和抗β2糖蛋白（anti-B2GP）抗体，但这些标志物的出现不一致且水平因病例而异，虽可引导临床思考方向，但不能确定最终诊断。
4.3. 治疗
由于AIED的病理以炎症级联为背景，糖皮质激素常用于减轻炎症。Diaz-Menindez等人描述了一组AIED患者，29例转诊至风湿免疫科接受类固醇治疗，类固醇治疗改善了听力和前庭症状。甲氨蝶呤是第二常用的治疗药物，17例患者中11例报告显著改善。研究表明糖皮质激素是AIED最有效的初始治疗，应随后使用其他药物以防止耳蜗进一步损伤。甲氨蝶呤可有效降低免疫应答并改善听力，通常用于类固醇治疗之后，增强抗炎活性。甲氨蝶呤与硫唑嘌呤联合已成功用于AIED病例。在Susac综合征中，根据主要表现采用不同治疗策略：以中枢神经系统症状为主者使用泼尼松、甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶联合治疗；以听力损害为主者使用口服甲泼尼龙和吗替麦考酚酯；以眼科症状为主者使用环磷酰胺和静脉注射免疫球蛋白。来氟米特联合类固醇对结节病相关突发性听力损失有效。Yellin等人的研究中，倍他司汀加入主要治疗后有益于AIED治疗，听力损失和前庭症状的消除更快更有效。部分AIED病例似乎对糖皮质激素耐药，Vambutas等人描述的anakinra实验性治疗对某些类固醇耐药AIED患者有效，Konitsioti等人发表了两例Susac综合征患者使用natalizumab治疗获得显著听力改善的阳性结果。
5. 结论
文献综述显示AIED是多学科疾病，不仅涉及耳鼻咽喉科和听力学，还涉及其他医学专科。感音神经性听力损失患者可能被转诊至不同科室进行诊断和治疗，但应进行整体性检查，诊断路径应包括多种活动。自身免疫性内耳疾病的病理虽近期已有更好理解，但仍需进一步研究。近期研究及糖皮质激素和其他免疫抑制剂在AIED治疗中的明显疗效强烈证实其自身免疫炎症起源。其自身免疫背景也得到某些生物标志物存在的支持，这些标志物提示但不确定AIED的最终诊断。在单耳或双耳快速进展性感音神经性听力损失患者中，应始终考虑自身免疫状况，因此诊断过程应聚焦于所有报告的症状。尽管免疫学进展改善了对AIED病理的认识，但尚无生物标志物具备足够的诊断准确性用于该疾病的常规临床诊断。治疗策略因具体病例症状而异，糖皮质激素仍是一线治疗，其他治疗方案正在使用，部分仍处于实验阶段，初步结果令人期待。
