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摘要血小板是多种生物活性介质的主要储存库，其中包括转化生长因子β1（TGF-β1）等生长因子，这些因子调节血管修复和组织重塑。除了这些传统功能外，血小板还通过不同于止血血栓形成过程中的激活途径参与炎症性止血。然而，将炎症性血管激活与慢性纤维化重塑联系起来的血小板机制仍不明确。在这
摘要
血小板是多种生物活性介质的主要储存库，其中包括转化生长因子β1（TGF-β1）等生长因子，这些因子调节血管修复和组织重塑。除了这些传统功能外，血小板还通过不同于止血血栓形成过程中的激活途径参与炎症性止血。然而，将炎症性血管激活与慢性纤维化重塑联系起来的血小板机制仍不明确。在这里，我们发现免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM）耦合的血小板受体糖蛋白VI（GPVI）是纤维化肺重塑的关键驱动因素。我们观察到，在特发性肺纤维化患者的肺部纤维化区域以及博来霉素诱导的肺损伤小鼠的肺部，血小板会积聚，并表现出一种预激活的表型，其特征是P-选择素暴露和整合素αIIbβ3的激活。通过使用基因小鼠模型，我们证明了由整合素β3介导的血小板聚集对肺纤维化的发展是可替代的；同样，通过ADP受体P2Y12的信号传导也是可替代的。相比之下，GPVI的基因敲除和药物抑制均能保护小鼠免受博来霉素引起的死亡，并显著减轻肺纤维化。从机制上讲，GPVI缺失和药物抑制GPVI都减少了血小板趋化因子PF4在支气管肺泡灌洗液中的早期释放，而TGF-β1的水平并未受到影响。一致的是，PF4缺乏的小鼠能够免受博来霉素引起的纤维化影响，并且PF4在体外直接促进了成纤维细胞的分化和胶原蛋白基因的表达。综上所述，这些发现表明GPVI是血小板驱动的纤维化肺重塑的关键上游调节因子，并支持这样一种模型：即GPVI依赖的PF4释放独立于血小板聚集对肺纤维化产生影响。
Raphael Martos|Jonas Salfati|Carlotta Turnaturi|Irvin Sautet|Eloise Pascal|Stéphane Loyau|Rudy Fuentes|Craig Fletcher|Aurelie Cazes|Bruno Crestani|Bernhard Nieswandt|Pierre Mangin|David S Paul|Martine Jandrot-Perrus|Marie-Christine Bouton|Véronique Arocas|Yacine Boulaftali
巴黎城市大学，INSERM，UMRS-1148，血管转化科学实验室，75018，巴黎，法国
