肿瘤内皮细胞作为血管免疫守门人：重编程血管-免疫界面以用于癌症免疫治疗

《Cancer Letters》：Tumor endothelial cells as vascular immune gatekeepers: reprogramming the vascular-immune interface for cancer immunotherapy

　　**摘要**- 提出了一个以肿瘤内皮细胞（TEC）为中心的血管免疫门控框架- 定义了五个相互关联的血管免疫调节层次- 整合单细胞组学与空间组学，绘制血管免疫微环境图谱- 将血管免疫瓶颈与机制指导型治疗策略相关联- 推进生物标志物指导的实体瘤血管免疫重编程**引言**癌症免疫疗法可在部分患者中诱导持久应答；然而，由于免疫排除表型的存在，许多实体瘤仍然应答不佳[1]。主要限制之一是功能性效应淋巴细胞在肿瘤巢中的积累与持久性不足。在免疫排除型肿瘤中，活化的T细胞可能在循环系统或肿瘤边缘被检测到，但无法进入肿瘤实质，或在进入后不久即受到功能性抑制[2]。越来越多的证据表明，这种失败是由血管界面处的事件所驱动的，其中异常灌注、白细胞与内皮细胞相互作用缺陷以及免疫调节性内皮程序限制了免疫细胞的转运与功能[3]、[4]。肿瘤内皮细胞（TECs）占据了血瘤界面的战略位置，整合了血管生成、炎症、代谢及基质信号。与正常内皮细胞相比，TECs表现出广泛的表型与功能重编程，包括结构紊乱、炎症应答受损、趋化因子及粘附分子程序改变，以及检查点样配体、死亡配体通路和免疫代谢程序的上调[5]、[6]。TECs还与调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源抑制细胞（MDSCs）及肿瘤相关中性粒细胞（TANs）进行双向交流，将免疫细胞进入缺陷与血管周围免疫抑制联系在一起[7]、[8]。这些特性确立了TECs作为肿瘤血管的主动调节者，而非被动的结构组分。目前已提出多种概念模型来解释血管介导的免疫抵抗，包括血管正常化模型、免疫排除模型、血管生成性免疫抑制模型以及内皮检查点-屏障模型[9]、[10]。血管正常化模型侧重于血管成熟度、灌注、氧合及药物递送[9]、[11]，而免疫排除模型则描述了淋巴细胞与肿瘤巢之间的空间隔离，并将内皮、基质及髓源屏障视为一个复合实体。血管生成性免疫抑制模型关注VEGF及相关通路的免疫调节作用[12]，而内皮检查点-屏障模型则强调PD-L1、FasL、IDO1及腺苷生成酶等抑制性分子的作用[9]、[13]。尽管这些模型互为补充，但每一模型仅捕捉了血管免疫调节的一个维度，无法完全解释为何血管密度相似的肿瘤却表现出截然不同的免疫浸润模式，亦无法解释为何改善灌注并不必然能恢复有效的抗肿瘤免疫应答[11]、[14]。为克服这些局限性，我们提出了一个以TEC为中心的血管免疫门控框架，整合了五个相互依赖的血管免疫调节层次：结构可及性、内皮活化或无能、空间性免疫进入微环境、直接抑制与免疫代谢信号传导，以及与抑制性白细胞群体的互惠性反馈[9]、[10]、[11]。该框架并未引入另一种新的内皮机制，而是将已有概念组织成统一的空间与机制层级，用以识别免疫进入失败的具体环节，解释为何纠正单一血管异常往往不足以奏效，并将不同耐药机制与机制指导型治疗策略相衔接[10]、[11]。因此，低灌注肿瘤可能受益于血管正常化；无能血管则可通过恢复内皮粘附和趋化因子程序获得改善；缺乏允许性静脉微环境的肿瘤可通过诱导高内皮静脉或ACKR1相关的免疫进入状态而获益；而存在持续进入后功能障碍的病变则可通过针对检查点、代谢通路、死亡配体或髓源细胞的联合疗法加以克服。该框架进一步区分了血管进入失败与免疫启动缺陷，为根据主导的血管-免疫瓶颈而非统一适用于所有肿瘤类型来选择内皮靶向干预提供了概念依据。在此基础上，我们探讨了结构血管异常、内皮无能、免疫进入微环境、直接内皮免疫抑制及TEC-白细胞交流如何共同塑造对癌症免疫治疗的耐药性。我们进一步讨论了单细胞组学与空间组学如何界定临床上相关的TEC状态和血管免疫微环境，以及生物标志物指导的、机制知情的和时序感知的内皮干预如何能将肿瘤血管从免疫屏障重编程为治疗通道[15]、[16]、[17]。**各部分摘要****肿瘤微环境中内皮的表型重编程与血管异常**肿瘤微环境（TME）构成一个动态的多细胞生态系统，主导肿瘤的进化与治疗反应[18]、[19]。通过直接的细胞-细胞相互作用及旁分泌通讯，肿瘤细胞、基质细胞及免疫细胞共同重编程TECs，导致血管结构异常、免疫细胞转运缺陷以及血管免疫门控的建立。在生理条件下，内皮细胞通过协调...**直接分子屏障**血管进入后，效应淋巴细胞仍须克服TECs所施加的直接分子屏障。在血管-肿瘤界面，TECs通过整合的检查点-凝集素信号、死亡配体通路及免疫代谢程序抑制效应淋巴细胞功能（图3）。这些内皮来源的抑制性程序构成了一个独特的免疫调节层次，通过限制跨内皮迁移后效应细胞的活化、存活及功能发挥作用。**单细胞与空间组学精化TEC异质性与血管免疫微环境**单细胞组学与空间组学领域的最新进展已深刻改变了对TEC生物学的认知，揭示了异质性的、空间有序的内皮状态，而非均匀的血管生成性内衬。这些涉及血管生成、炎症、免疫抑制、转移及组织特异性的程序，通过与基质细胞、壁面细胞、免疫细胞及恶性细胞的相互作用来调节免疫细胞的转运。因此，免疫浸润不仅取决于血管密度，更取决于其功能性...**靶向TEC免疫抑制功能的治疗策略**在TEC导向的免疫治疗中，一个主要的转化挑战在于如何依据每个肿瘤内主导的血管-免疫瓶颈来确定内皮干预的优先顺序，而非将这些干预作为经验性附加手段统一应用于免疫治疗。对于以异常灌注、缺氧及血管周围效应细胞限制为特征的免疫排除型肿瘤，血管正常化可能被优先考虑，以恢复组织可及性并改善免疫细胞...**关键不足**不断积累的证据支持以TEC为中心的实体瘤免疫耐药模型，其中血管功能障碍和内皮重编程构成了有效抗肿瘤免疫的限制性瓶颈。然而，该框架不应被视为一种通用机制或普遍适用的治疗策略。主要挑战在于生物学异质性。TECs的表型在不同肿瘤类型、转移部位、血管床...**结论**TECs日益被认可为主动的血管免疫门控者，负责调控免疫细胞的进入、血管周围免疫抑制以及对癌症免疫疗法的反应。本综述提出了一个以TEC为中心的血管免疫门控框架，将内皮状态视为动态的、肿瘤印记的血管程序，这些程序可以被分子表征、空间解析、治疗性重编程，并纳入精准免疫治疗...**CRediT作者贡献声明****张天明：** 初稿撰写、可视化、方法学、调查研究、数据整理。**张超：** 初稿撰写、可视化、验证、方法学、调查研究、数据整理。**王超：** 可视化、监督、方法学、调查研究、数据整理、概念构思。**孙明忠：** 审阅与编辑、初稿撰写、验证、数据整理。**魏建明：** 初稿撰写、方法学、数据整理。**俞建：** 监督...**利益声明**作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。**竞争利益声明**? 作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系可能已经影响本论文所报告的工作。**致谢**本研究得到国防工业[技术]发展计划（编号：JCKY2024601C018）的支持。本手稿中的所有图表均由BioRender创建。---Tianming Zhang | Chu Zhang | Chao Wang | Mingzhong Sun | Jianming Wei | Jian Yu | Linlin Sui | Wenxue Ma