循环肿瘤DNA在转移性尿路上皮癌中的预后影响

《Clinical Genitourinary Cancer》：The Prognostic Impact of Circulating Tumor DNA in Metastatic Urothelial Cancer

　　

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  较高的基线Signatera ctDNA与转移性尿路上皮癌（mUC）患者的总生存期（OS）缩短相关
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  定量ctDNA相比二分类可检测性和三分位数法在预后拟合方面表现更优
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  这些发现支持定量肿瘤信息ctDNA作为mUC中的预后生物标志物
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  12周ctDNA清除显示出有利的但无统计学意义的未校正RMST差异
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  ctDNA作为OS中间终点的候选地位尚未得到证实

引言

尽管过去十年中全身治疗选择不断增加，转移性尿路上皮癌（mUC）患者的总体预后仍然不佳。^{1, 2, 3} 开发具有非重叠毒性和非交叉耐药作用机制的额外疗法是一个尚未满足的重大需求。然而，过去几年中新型治疗类别的大量增加需要：（a）更高效的实时疾病负荷测量手段，用于筛查新型药物的活性以优先安排更大规模的试验，以及（b）易于测量且可重复的手段，可作为分层因素以确保确证性随机试验中的平衡。在mUC中，无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）作为OS试验水平替代终点的效力有限（PFS R² = 0.60；ORR R² = 0.08），这凸显了对能够更好地反映肿瘤生物学和治疗效果且能在疾病早期发挥作用的生物标志物的需求。^1,4 这些数据表明，仅凭影像学终点可能无法充分反映mUC中具有重要意义的治疗长期获益。⁴

循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种微创生物标志物，可在治疗过程中进行连续测量，并可能反映肿瘤负荷和分子应答动力学。^5,6 尿路上皮癌中ctDNA的Meta分析报告称，较高的基线ctDNA水平与较差的OS相关，而治疗期间ctDNA的下降或清除与改善的OS相关。⁵ 来自KEYNOTE-361等使用等位基因变异频率（VAF）基ctDNA检测面板的探索性分析表明，ctDNA动力学可能同时反映肿瘤生物学和治疗暴露程度，且可能无法直接在不同检测方法和临床场景间转移。⁷ 相比之下，肿瘤信息导向的微小残留病灶（MRD）ctDNA检测方法（如Signatera）在尿路上皮癌中，特别是在辅助治疗和围手术期场景中的应用日益增加，但其在转移性疾病中的预后评估和应答评估效用仍有待进一步明确。^5,7,8,9

这些空白凸显了三个关键未解答的问题：（1）MRD导向ctDNA检测方法在mUC中的作用；（2）定量ctDNA测量相比二分类状态^4,5,6,7,8是否提供增量预后价值；（3）早期治疗期间ctDNA动力学的临床意义，特别是结合现代疗法时，仍不确定。⁸ 我们假设较高的基线定量ctDNA与较短的OS相关，并在定性ctDNA状态之外提供额外的生物学鉴别能力，且早期ctDNA清除与改善的OS相关。因此，我们旨在明确MRD导向ctDNA检测方法在mUC中的预后和潜在药效动力学效用。

章节摘要

研究人群和设置

我们回顾性识别了在2021年10月至2025年6月1日期间于本机构接受姑息性全身治疗的尿路上皮癌患者（包括尿路上皮型、变异型或混合型组织学），并使用Signatera检测方法（Natera，德克萨斯州奥斯汀）进行肿瘤信息ctDNA检测的患者。患者通过本机构的Signatera检测数据库进行识别，该数据库记录了在本机构进行Signatera检测的所有患者。符合条件的患者-行记录具有基线ctDNA

队列特征

基线分析包括35例患者中的45例患者-行观察数据。在35例患者中，28例贡献了1个分析行，4例贡献了2个，3例贡献了3个，共45个患者-行。组织学方面，26例患者（74.3%）为纯尿路上皮型，9例（25.7%）为变异型或混合型。41/45个观察值（91.1%）基线ctDNA可检测；中位数为每毫升15.29个肿瘤分子（MTM/mL；IQR 2.57–89.34）。OS随访中位观察时间为7.8个月（IQR 3.1–13.7；表1；

讨论

Signatera等肿瘤信息ctDNA检测方法在尿路上皮癌中的应用日益增加，但在mUC中使用该平台的已发表经验仍然有限。本单中心回顾性研究支持Signatera检测方法的肿瘤信息ctDNA检测作为mUC中OS的临床信息性预后生物标志物。在我们的队列中，我们发现较高的基线定量ctDNA在未校正和校正模型中均一致地与较短的OS相关，其中最高三分位数

结论

在本mUC队列中，较高的基线定量ctDNA与较短的OS相关，并通过三分位数进行分层。早期治疗期间ctDNA清除显示出有利的OS关联，主要未校正RMST差异为2.66个月（95% CI ?0.07至5.38；p = 0.056）。这些发现支持定量肿瘤信息ctDNA作为mUC中的预后生物标志物。清除能否作为OS的中间终点在该情境下尚未得到证实。

声明

伦理批准和同意

本研究已获得机构IRB批准（STUDY-25-00682）

作者贡献（CRediT）

ABK：概念设计、数据整理、形式化分析、调查研究、方法学、软件、验证、可视化、撰写初稿

AA：调查研究

RA：调查研究

LW：调查研究

TO：调查研究

LW：调查研究

AE：调查研究

EH：资源提供

TG：资源提供

JF：撰写、审阅和编辑

SO：撰写、审阅和编辑

HJ：形式化分析、验证

MDG：概念设计、资金获取、资源提供、监督、数据整理、形式化分析、验证、撰写审阅

数据可用性声明

统计代码可在 https://dhlxgr-alex-karol.shinyapps.io/ctdna-manuscript-code/ 获取，统计脚本和去标识化源数据可在 https://github.com/alexanderb95-jpg/cguc-ctdna-muc-analysis/tree/v1.0.0 获取。

资金支持

本文所报告的研究部分由国家癌症研究所癌症中心支持基金P30CA196521支持，该基金授予了西奈山医学院艾肯医学学院蒂斯癌症研究所，并使用了生物统计学共享资源设施。内容完全由作者负责，不一定代表国家卫生研究院的官方观点。

在本工作的准备过程中，作者使用了Cursor进行辅助

CRediT作者贡献声明

Alexander B. Karol：撰写–初稿、可视化、验证、软件、方法学、形式化分析、数据整理、概念设计。 Anna Argulian：调查研究。 Ruveyda Ayasun：调查研究。 Lexi Weintraub：调查研究。 TJ Otten：调查研究。 Lydia Wu：调查研究。 Annabelle Elikan：调查研究。 Erin Heath：资源提供。 Teja Ganta：资源提供。 Jonathan F. Anker：撰写–审阅与编辑。 Saad O. Atiq：撰写–审阅与编辑。 Himanshu Joshi：验证、形式化

Alexander B. Karol|Anna Argulian|Ruveyda Ayasun|Lexi Weintraub|TJ Otten|Lydia Wu|Annabelle Elikan|Erin Heath|Teja Ganta|Jonathan F. Anker|Saad O. Atiq|Himanshu Joshi|Matthew D. Galsky|Eric J. Miller