《Clinical Genitourinary Cancer》：Trilaciclib With Platinum-Based Chemotherapy Followed by Avelumab Maintenance as First-Line Treatment in Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: PRESERVE 3 Phase II Trial
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Trilaciclib是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的CDK4/6抑制剂，用于降低接受广泛期小细胞肺癌化疗成人患者的化疗诱导性骨髓抑制发生率。本试验评估了Trilaciclib联合吉西他滨加铂类化疗后序贯Avelumab维持疗法在局部晚期/转移性
Trilaciclib是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的CDK4/6抑制剂，用于降低接受广泛期小细胞肺癌化疗成人患者的化疗诱导性骨髓抑制发生率。本试验评估了Trilaciclib联合吉西他滨加铂类化疗后序贯Avelumab维持疗法在局部晚期/转移性尿路上皮癌（UC）中的抗肿瘤疗效和骨髓保护作用。在这项开放标签II期试验中，92例患者被随机分配（1:1），接受一线铂类化疗后序贯Avelumab维持治疗（对照组，不加Trilaciclib）或在此基础上加用Trilaciclib。主要终点是整个试验期间的无进展生存期（PFS）。在整个研究期间，Trilaciclib组的中位PFS为6.6个月，对照组为6.1个月（风险比[HR] 0.94；80% CI 0.69–1.29；P=0.885）；在维持治疗期间，Trilaciclib组的中位PFS为3.8个月，对照组为4.0个月（HR 0.99；80% CI 0.66–1.48；P=0.577）。在顺铂亚组整个治疗期间，Trilaciclib组16.7%的患者达到完全缓解（CR），而对照组为4.4%；客观缓解率分别为41.7%和47.8%。在第1周期，Trilaciclib组严重（4级）中性粒细胞减少的平均持续时间和发生率分别为0.5天（标准误[SE] 2.00）和6.7%（n=3），对照组分别为0.8天（SE 2.88）和10.6%（n=5）。毒性反应可控且与既往Trilaciclib试验一致。将Trilaciclib加入铂类化疗后序贯Avelumab维持治疗显示出适度的骨髓保护效应，并未改善晚期UC患者的抗肿瘤疗效，但与顺铂-吉西他滨联合使用时较高的CR率可能值得进一步研究。由于试验提前终止，对结果的解读受到限制。
研究背景与目的
尽管局部晚期（不可切除）或转移性尿路上皮癌（urothelial carcinoma, UC）的一线治疗取得了显著进展，大多数患者最终仍会出现癌症进展。目前，帕博利珠单抗联合恩诺单抗（enfortumab vedotin）或纳武利尤单抗联合顺铂为基础的化疗已成为优选标准治疗方案，但对于无法耐受或无法获得这些方案的患者，铂类化疗后序贯程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1, PD-L1）抗体Avelumab的转换维持治疗仍是一项推荐选择。Trilaciclib是一种高效、选择性、可逆的小分子细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6, CDK4/6）抑制剂，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于在接受含铂/依托泊苷或拓扑替康方案治疗的广泛期小细胞肺癌成人患者中降低化疗诱导的骨髓抑制发生率。此外，Trilaciclib可能通过增强T细胞免疫应答发挥抗肿瘤效应。在其他肿瘤的临床试验中，Trilaciclib也显示出了获益，例如在三阴性乳腺癌中改善了总生存期（overall survival, OS），但在转移性结直肠癌中虽降低了严重中性粒细胞减少（severe neutropenia, SN）的发生率和持续时间，客观缓解率（objective response rate, ORR）和无进展生存期（progression-free survival, PFS）却倾向于对照组。基于此，研究人员开展了PRESERVE 3 II期试验，旨在评估Trilaciclib联合一线吉西他滨加铂类化疗后序贯Avelumab转换维持治疗在局部晚期或转移性UC患者中的抗肿瘤疗效和骨髓保护效应。
研究方法
这是一项随机、开放标签、多中心II期试验（NCT04887831），在五个国家的55个研究中心进行。符合条件的成年患者为组织学确诊的UC（肾盂、输尿管、膀胱或尿道），未接受过治疗或距围手术期化疗超过1年，根据实体瘤疗效评价标准1.1版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours version 1.1, RECIST v1.1）具有可测量病灶，东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）评分为0–2。患者按1:1的比例随机分配到两组：对照组接受4至6个周期的吉西他滨加铂类化疗（顺铂或卡铂，适用于不适合顺铂的患者）后序贯Avelumab转换维持治疗；Trilaciclib组则在上述方案基础上加用Trilaciclib。仅完成4至6个周期铂类化疗后至少达到疾病稳定（stable disease, SD）的患者才有资格进入Avelumab维持治疗。分层因素包括是否存在内脏转移和初始铂类药物选择。主要终点为整个试验期间的PFS。次要终点包括维持治疗期间的PFS、OS、确认的ORR、缓解持续时间（duration of response, DOR）、疾病控制率（disease control rate, DCR），以及第1周期化疗中SN的发生率和持续时间等骨髓保护指标。安全性根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE v5.0）进行评估。
研究结果
参与者与治疗情况：共筛选116例患者，其中92例合格患者被随机分配至Trilaciclib组（n=45）或对照组（n=47），构成意向治疗（intention-to-treat, ITT）人群。所有92例患者均进入化疗期并接受了至少一剂研究药物（安全性人群）。总体而言，59例患者（64.1%）接受了Avelumab维持治疗，其中Trilaciclib组30例（66.7%），对照组29例（61.7%）。基线人口统计学特征在两组间相似。
抗肿瘤疗效：主要终点未达到。在整个研究期间（ITT人群），Trilaciclib组的中位PFS为6.6个月，对照组为6.1个月（HR 0.94；80% CI 0.69–1.29；P=0.885）。在维持治疗期间，Trilaciclib组的中位PFS为3.8个月，对照组为4.0个月（HR 0.99；80% CI 0.66–1.48；P=0.577）。在ITT人群中，Trilaciclib组的中位OS为15.4个月，对照组为14.6个月（HR 1.04；95% CI 0.60–1.78；P=0.818）。在维持治疗人群中，从首次Avelumab给药算起，Trilaciclib组的中位OS为16.9个月，对照组为12.2个月（HR 0.66；95% CI 0.32–1.38；P=0.397）。
探索性分析：在化疗期间，两组的确认ORR相似（Trilaciclib组37.8% vs. 对照组41.3%；P=0.738），DCR也相近（80.0% vs. 89.1%）。确认的完全缓解（complete response, CR）率存在适度差异（Trilaciclib组6.7% vs. 对照组2.2%）。所有CR均发生在顺铂亚组中，在该亚组中，Trilaciclib组的确认CR率为12.5%（3/24），对照组为4.4%（1/23）。在整个治疗期间（可评估疗效人群）的分析也发现了顺铂亚组中CR率的组间差异趋势（Trilaciclib组16.7% [4/24] vs. 对照组4.4% [1/23]）。在顺铂亚组中，Trilaciclib组的中位DOR为11.1个月（95% CI 4.2–不可评估），对照组为4.7个月（95% CI 3.0–11.8）。
骨髓保护：在第1周期，Trilaciclib组SN的平均持续时间（0.5天）数值上低于对照组（0.8天），治疗差异为-0.3天（95% CI –1.3至0.7；P=0.743）。SN的发生率在Trilaciclib组（6.7%，n=3）略低于对照组（10.6%，n=5），调整后的相对风险为0.621（95% CI 0.159–2.429；P=0.494）。粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）的使用率在Trilaciclib组也数值上较低。3/4级血小板减少症的发生率在Trilaciclib组较低，尤其在卡铂亚组中更为明显。Trilaciclib组患者的化疗剂量减少频率较低。
安全性：在整个试验期间，两组的不良事件（adverse events, AE）发生率、≥3级AE或治疗相关AE（treatment-related AE, TRAE）无显著差异。最常见的任意级别AE为贫血、恶心和中性粒细胞减少。严重AE（serious AE, SAE）在Trilaciclib组更常见（40.0% vs. 27.7%）。对照组有一例患者发生5级AE（感染性休克）。Trilaciclib的安全性结果与既往试验一致。
讨论与结论
PRESERVE 3是首个在晚期UC患者中评估Trilaciclib联合吉西他滨加铂类化疗及Avelumab维持治疗的试验。Trilaciclib未能显著改善抗肿瘤疗效，仅表现出适度的骨髓保护效应。在顺铂为基础的化疗亚组中，探索性分析提示Trilaciclib组具有更高的CR率（16.7% vs. 4.4%），鉴于样本量小且事件数少，这一发现值得进一步研究。这些假设生成性数据与CheckMate 901试验的结果相符，后者显示在吉西他滨-顺铂中加入纳武利尤单抗可带来持久的获益并显著提高CR率。本试验因UC治疗格局的快速变化而提前终止。Trilaciclib的安全性结果与既往试验一致，但骨髓保护的趋势未达到统计学显著性，这与在广泛期小细胞肺癌中明确显示的获益不同。局限性包括试验提前终止导致样本量不足影响亚组分析的统计效力，以及对少数缓解者的数据进行了删失，限制了准确评估缓解持续时间的能力。此外，未收集分子生物标志物、生活质量、后续治疗及医疗资源利用的数据。
研究结论：Trilaciclib未能显著改善晚期UC患者的抗肿瘤疗效，但其使用具有一定的骨髓保护作用。该方案的总体安全性可控，未发现新的安全信号。在一小部分接受吉西他滨加顺铂化疗的亚组中，Trilaciclib组相较于对照组的更高CR率可能需要在特定人群中以预测性生物标志物为重点进行进一步评估。最终，研究的提前终止以及有限的随访时间和样本量意味着这些结果是探索性的。
