用于肾毒性危害识别与剂量预测的可解释计算框架

《Computational Toxicology》：An interpretable computational framework for nephrotoxicity Hazard identification and dose prediction

　　

摘要

计算肾毒性评估需要在特定暴露条件下同时完成危害识别和剂量估计。本文开发了相互补充的分类模型和效应-剂量回归模型。分类数据集包含980个与肾毒性相关的化合物和1541个参考阴性化合物，回归数据集则由787条来自大鼠、小鼠和狗的口服暴露记录组成。采用常规机器学习和图神经网络模型对分子描述符、扩展连接性指纹和图表示进行了评估。GCN分类器在测试集上实现了0.8862的ROC–AUC和0.5667的马修斯相关系数。在包含40个与肾毒性相关的化合物和432个参考阴性化合物的外部数据集中，其ROC–AUC达到0.736。最终回归模型整合了分子描述符、暴露时长和物种信息，在独立测试集上实现了0.4537的R²和0.6939的RMSE。对于适用域内的21条外部记录，皮尔逊相关系数r为0.6860，RMSE为0.6327。解释性分析表明，分类预测主要由局部结构特征驱动，而剂量预测则反映了暴露时长、物种-时长交互作用以及分子性质。探索性通路分析涉及PI3K–Akt、AGE–RAGE、FoxO和MAPK信号通路。该框架可为肾毒性筛选、化合物优先级排序以及实验剂量范围设计提供支持。

引言

慢性肾脏病（CKD）影响全球超过10%的人口[1]，环境污染和化学暴露已被确认为肾脏疾病的促成因素[2]。流行病学和实验证据将肾功能损害与农药暴露[3]、全氟和多氟烷基物质[4]以及药品[5]联系起来。肾脏因其高血流量、过滤功能、活跃的管腔转运、重吸收活性以及代谢需求，对外源性物质损伤尤其敏感[6]。

肾毒性是指不良的结构、功能或生化改变。这些效应的发生和严重程度取决于化学性质、暴露剂量、暴露时长、物种以及毒代动力学特征[7]。传统评估高度依赖测量血清肌酐、血尿素氮、肾脏组织病理学及相关终点的动物实验。尽管这些研究提供了机体水平的证据，但其成本、耗时和有限的通量限制了其在大规模化学品清单中的应用[8]。机器学习和定量结构-活性关系（QSAR）方法可以支持早期优先级排序，并减少不必要的实验测试[9]、[10]、[11]、[12]。

先前的肾毒性模型使用了分子描述符、指纹、生物靶标及其他生物活性数据[13]、[14]、[15]。然而，大多数现有模型侧重于分类，仅指示化合物是否具有潜在的肾毒性。除小规模肾细胞研究外，很少有模型能够定量估计与肾脏效应相关的剂量。暴露时长和实验物种也很少作为模型变量纳入，尽管两者均影响所观察到的毒性[16]。

因此，我们开发了两个独立但功能互补的化学信息学模型，从不同维度表征肾毒性。分类模型提供化合物是否与肾毒性相关的定性预测，而回归模型则整合分子描述符、给药时长和实验物种，以估计特定条件下与肾脏损伤相关的给药效应剂量。系统性地采用常规机器学习算法和图神经网络对分子描述符、扩展连接性指纹和图表示进行了评估。通过外部验证和适用域分析进一步检验了模型的可靠性和泛化能力，并使用SHAP值识别了贡献于单个预测的分子和实验特征。此外，选取代表性肾毒性化合物进行探索性靶标预测以及KEGG和GO富集分析，以考察与其肾脏效应潜在相关的生物过程和信号通路。通过提供互补的定性危害识别和定量效应-剂量估计，这些模型能够更全面地表征化合物的肾毒性。该方法可促进药物发现过程中的早期肾毒性评估、药品和环境化学品的高通量筛选、后续实验研究的化合物和剂量范围选择，以及化学品安全评估和管理中的循证优先级排序。

章节摘要

数据采集与标准化

分别为分类任务和回归任务构建了两个互补数据集。所有化合物均通过将盐形式化合物转换为对应的母体形式进行标准化，并去除无机物质、化学混合物、金属配位络合物以及无有效SMILES结构的化合物。

肾毒性数据集分析

图1A显示，经UMAP降维后，训练集和测试集在化学空间上大幅重叠，表明支架划分保持了整体化学空间代表性。由于UMAP是无监督方法，进一步应用了有监督的ARKA以识别潜在的断崖样行为（支持文件2，图S1）。仅在2521个化合物中识别出15个（0.60%）潜在断崖化合物，包括14个训练活性断崖候选者和1个测试预测断崖候选者。

讨论与结论

本研究从两个互补角度评估了化合物的肾毒性：与结构相关的危害识别和特定条件下的效应-剂量估计。GCN分类模型利用分子图识别与肾毒性相关的局部结构模式，而回归模型除分子信息外还纳入暴露时长和实验物种，以估计特定条件下与肾脏损伤相关的给药剂量。

作者贡献声明

吴逸峰：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，形式分析，数据整理，概念化。刘昆：软件，调查。赵丽：形式分析，数据整理。邓一璇：方法学，调查。唐志尧：软件，方法学。周广亮：验证。易一湖：监督，资金获取，概念化。

基金

本研究由非传染性疾病-国家重点科技重大项目（项目编号2024ZD0533000）、国家自然科学基金（项目编号U22A20386和82574509）、湖南省自然科学基金重点项目（项目编号2024JJ3045）、中国药学会医院药学分会设立的人才项目（项目编号CPA-Z05-ZC-2025-003）以及长沙科技资助。

利益冲突声明

作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些情况可能会影响本文所报告工作的客观性。

致谢

无。

吴逸峰|刘昆|赵丽|邓一璇|唐志尧|周广亮|易一湖