淋巴免疫工程用于组织重塑与癌症免疫治疗

《Current Opinion in Biomedical Engineering》：Lymphatic immunoengineering for tissue remodeling and cancer immunotherapy

　　

淋巴系统是外周组织与免疫系统之间至关重要的界面，调节着间质液的清除、免疫细胞的运输以及抗原的转运。淋巴功能的受损会促进慢性炎症、纤维化和组织退行性变，而治疗性地诱导淋巴正常化则可以重建免疫稳态，促进组织的修复与再生。近期，淋巴免疫工程领域取得了突破性进展，将生物材料设计原理与免疫学认知相结合，开发了针对该网络的治疗策略。生物工程支架、生长因子/免疫调节储库以及细胞平台已被研发出来，用于重建淋巴管、创建淋巴结生态位并调控免疫反应。这些方法表明，淋巴网络不仅仅是一个被动的引流通道，更是一个可编程的免疫器官，对其进行干预可以驱动组织重塑并增强癌症免疫治疗的疗效。

引言

淋巴系统建立了一个广泛的血管网络，在维持组织液稳态的同时，协调着先天免疫和适应性免疫[1,2]。初级淋巴毛细管从外周组织中摄取间质液、大分子物质和抗原呈递细胞（APCs），然后通过集合淋巴管将其运输至引流淋巴结（LNs）。在淋巴结内，进入的抗原遇到淋巴细胞，并在严格的调控下触发免疫反应[3,4]。这种内在的淋巴-免疫耦联确保了源自外周组织的信号被整合到系统性的免疫程序中，从而调控炎症、免疫耐受和组织修复[5,6]。除了调节液体平衡外，淋巴系统现在也被认为是一个动态的免疫器官，它持续监测外周组织中分子和细胞的变化，并将这些信息传递给免疫网络[1,3,7]。例如，淋巴内皮细胞（LECs）并非仅仅是被动的管道，而是免疫学上活跃的参与者；它们表达黏附分子、细胞因子和趋化因子，招募白细胞、控制其迁移，甚至能够直接将抗原呈递给T细胞[3,5]。在炎症事件期间，LECs发生增殖、改变血管通透性，并分泌免疫调节介质，如IL-7和CCL21，从而协调树突状细胞（DCs）和淋巴细胞的运输[4]。淋巴系统的各种细胞和信号成分，包括LECs、基质细胞和DCs，均具备这些功能，使淋巴系统成为免疫激活与消退之间平衡的关键调节者[8, 9, 10?]。当淋巴引流因淋巴管的结构或功能障碍而受损时，间质液、炎症介质和免疫细胞会积聚在外周组织中，导致持续性炎症、纤维化和再生能力下降，这在慢性伤口和淋巴水肿中尤为常见[7]。相反，刺激淋巴正常化——我们将其定义为淋巴管密度、功能性液体引流和组织化淋巴结架构的全面恢复——可以通过改善液体清除和调控免疫细胞来促进炎症的消退[11,12]。例如，近期的心脏损伤研究显示，恢复心脏淋巴功能可通过改善炎症细胞、细胞因子和多余间质液的清除来促进炎症消退，从而促进组织修复[6]。这些发现催生了一个新的领域——淋巴免疫工程，该领域结合了生物材料科学、淋巴生理学和免疫学，旨在开发结构上重建淋巴系统并功能性引导免疫反应的治疗方案[12,13]。先驱性的方法靶向血管内皮生长因子C（VEGF-C）——主要的淋巴管生长因子，利用缓释系统或基于mRNA的递送技术来实现精确调控的信号传导[14]。其他方法则利用干细胞递送、淋巴结支架或纳米载体来功能性重建淋巴成分并调节局部免疫[15,16]。工程化的淋巴结类器官可以在体外复制抗原呈递网络，为再生性淋巴-免疫界面提供了原型[17,18]。总体而言，这些创新强调了如何通过对淋巴生物学的修改来重构系统性免疫反应并促进组织重塑[11,12]。在病理状态下，淋巴引流不足允许抗原和炎症信号持续积聚[19]。慢性炎症性疾病，如类风湿关节炎、结肠炎或术后淋巴水肿，通常以淋巴流量减少和淋巴结功能障碍为特征[7]。相反，治疗性诱导淋巴正常化可以改善局部免疫微环境，抑制细胞因子风暴，并促进结构性组织修复[12,20, 21, 22?]。因此，工程化调控淋巴功能可能为恢复免疫稳态和促进组织再生提供一条有前景的策略。值得注意的是，淋巴-免疫轴也深刻影响着癌症免疫。外周淋巴管将肿瘤抗原和DCs运输至肿瘤引流淋巴结（TdLNs），在那里T细胞被激活以发起抗肿瘤反应[23,24]。健全的淋巴网络可增强癌症免疫监视，并提高诸如免疫检查点阻断等治疗的疗效[23, 24?, 25]。然而，某些肿瘤会利用该系统逃避免疫；肿瘤相关淋巴管生成和淋巴结重塑创造了富含调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞和抑制性细胞因子的耐受性微环境，从而抑制细胞毒性T细胞的反应并促进转移扩散[26,27]。这些相反的作用激发了利用淋巴运输进行癌症治疗的尝试；例如，目前正在设计能够引流至TdLNs的疫苗和佐剂生物材料，以将引流淋巴结重新编程为抗肿瘤免疫的中心[28, 29, 30??]。

章节摘要

淋巴免疫

淋巴系统的结构组织在免疫调控和组织维护中发挥着双重作用（图1a）[1,2]。淋巴毛细管在间质空间内形成盲端结构，其特征为基底膜不连续和特殊的纽扣样连接；在此，包括尺寸排斥、血管通透性和流体剪切流在内的生物物理参数严格调控着液体、抗原和免疫细胞的被动摄取与运输。

淋巴重塑

治疗性淋巴管生成是淋巴免疫工程的基础要素，旨在恢复血管功能和免疫能力（图2）[11,12]。血管内皮生长因子受体3（VEGFR3）信号轴是淋巴内皮增殖、出芽和瓣膜形成的主要驱动因素[11]。促进VEGF-C局部持续递送的工程化平台在临床前研究中展现了强大的再生效果[14,

展望

淋巴免疫工程的快速进展反映了向系统性免疫治疗发展的更广泛趋势[13]。工程化的淋巴管和淋巴结有潜力同时解决慢性炎症、恢复免疫耐受并增强适应性免疫反应[1,11]。然而，将这些突破转化为临床应用面临若干限制。首先，淋巴系统复杂的结构和波动性的流动动力学使可控递送变得复杂[31,56]。预测运输

CRediT作者贡献声明

Cho, Kyeong Jin：写作、可视化、审稿与编辑。Han, Chae Yeon：写作、可视化、审稿与编辑。Choi, Sang-Hun：写作、可视化。Kim, Do-Kyun：构思、审稿与编辑、指导。Kim, Jihoon：构思、资助获取、审稿与编辑、指导。

撰写过程中生成式AI与AI辅助技术的声明

在撰写本文过程中，作者使用了ChatGPT协助语法和语言润色。作者对内容进行了必要的审阅和编辑，并对所发表文章的内容承担全部责任。

资金来源

本工作得到了韩国国家研究基金会（NRF）在韩国政府科学技术信息通信部资助下的研究基金支持（编号：RS-2023-00210162）（J.K.）。本研究得到了韩国基础科学院（国家研究设施与设备中心）在韩国科学技术信息通信部资助下的研究基金支持（编号：RS-2025-00556215）（J.K.）。

利益冲突声明

作者声明以下可能与潜在利益冲突相关的财务利益/个人关系：Jihoon Kim报告文章出版费用由韩国国家研究基金会提供。Jihoon Kim报告与韩国国家研究基金会存在包括资助项目在内的关系。如果存在其他作者，他们声明没有已知的可能被视为利益冲突的财务利益或个人关系。

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