《Current Opinion in Cell Biology》：The expanding landscape of adult stem cell niches
编辑推荐：
成体干细胞存在于特定的微环境中，这些微环境提供了维持再生能力所需的局部指令。自从认识到干细胞并非自主存在的实体后，关于干细胞微环境的概念已经从单纯的“支持性细胞集合”扩展到了一个由多种微环境组成的复杂系统，干细胞不仅存在于其中，还参与构建这些环境。分
成体干细胞存在于特定的微环境中，这些微环境提供了维持再生能力所需的局部指令。自从认识到干细胞并非自主存在的实体后，关于干细胞微环境的概念已经从单纯的“支持性细胞集合”扩展到了一个由多种微环境组成的复杂系统，干细胞不仅存在于其中，还参与构建这些环境。分子生物学、遗传学和深度成像技术的进步以及工程化类器官系统的研究揭示，这些微环境比以往认为的要更加多样和动态。在这篇综述中，我们探讨了不同细胞成分如何在各种组织中构建干细胞微环境，以及从机械力到代谢物等一系列非细胞因子如何与干细胞共同作用，从而调控干细胞的命运和再生能力。接着，我们研究了微环境间的相互作用、空间组织结构以及与干细胞之间的双向通信如何支持干细胞在其生命周期内完成各种功能。将微环境理解为一个动态且不断演变的系统，而非一个固定的解剖学单元，有助于我们深入理解干细胞在发育、再生和病理状态下的基本机制，这对再生医学具有重要意义。
没有哪种干细胞能够单独生存；从多细胞生命出现之初，组织的维持就需要细胞与其邻近细胞以及更远处的生理系统进行交流[1,2]。观察到具有相同分子特性的干细胞在同一组织内表现出不同的行为，这挑战了将干细胞调控完全视为细胞自主作用的观点，强调了空间和微环境背景的重要性[3, 4, 5]。这一原理最早由Raymond Schofield在1978年提出[6]，他认为造血干细胞（HSCs）并非自主实体，而是由特定的组织结构所维持。Schofield提出的“如果干细胞后代能够找到并占据一个微环境，它自己也会成为干细胞”的观点，为现代干细胞微环境生物学奠定了概念基础。在随后的几十年里，该领域的研究范围已经远远超出了探讨微环境是否存在，而是深入到研究它们的组成、如何调控干细胞的特定行为，以及它们如何在不同的组织状态中发生变化。对干细胞微环境的定义已经大大扩展——最初仅限于细胞邻域的概念，现在涵盖了代谢物、机械力、细胞外基质特性以及系统性的生理信号。新的遗传学方法、单细胞分辨率的空间分析技术、先进的类器官系统、整个组织的深度体积成像以及活体成像技术，揭示了微环境复杂的三维结构，以及使微环境组合随时间和空间变化以调控干细胞行为的分子机制。目前干细胞生物学中的一个核心观点是，干细胞积极地构建和塑造维持自身生存的环境。从发育过程到组织稳态，再到癌症等病理状态，越来越多的证据表明干细胞参与了其自身微环境的组织和功能调控，以支持其生存、适应性和再生潜力[7, 8, 9, 10]。这些新发现还表明，当干细胞与微环境的相互作用发生改变时，可能会导致脆弱性的增加，进而引发衰老、组织修复障碍和退行性疾病[11, 12, 13, 14]。
在这篇综述中，我们讨论了构成成人干细胞微环境的多种细胞和非细胞成分的新认识。我们强调了那些挑战将干细胞视为被动受微环境支配的观点的发现，揭示了干细胞实际上是其所处环境的积极塑造者。同时，我们也强调了将微环境视为一个动态系统的价值——这个系统在整个干细胞的生命过程中（从发育到再生再到疾病）都在不断重塑。
为不同的再生节奏塑造微环境
每种干细胞都具有两种基本能力：自我更新和产生分化后代以构建和补充组织（图1）。然而，身体不同部位对这些能力的需求差异巨大。在皮肤和肠道等快速更新的器官中，干细胞必须持续生成新细胞以保持组织屏障的完整性[1,15]。而在骨骼肌和造血系统中，干细胞在稳态期间大多处于休眠状态，但也可以……
多样化的微环境景观
复杂的器官通常包含几种类型的干细胞，它们共享同一个微环境，但同样的微环境因素可以对每种干细胞产生截然不同的影响。一个显著的例子是毛囊：黑色素干细胞与毛囊干细胞（HF–SCs）共存于同一个解剖学微环境中。与最初的认识相反，急性应力导致头发变白的原因并非免疫攻击，而是由于黑色素干细胞微环境中的交感神经刺激，从而导致去甲肾上腺素的突然释放……
新发现的微环境区域
在过去的几十年里，越来越多的细胞成分被确认为干细胞微环境的组成部分。尽管微环境主要由有限的几种细胞类型构成，但这些细胞如何在不同组织中调控干细胞仍是一个研究热点。我们现在知道，血管系统、基质细胞、神经元、脂肪细胞、成骨细胞、免疫细胞、血管周围细胞，甚至干细胞后代本身都可以构成原始干细胞的微环境……
观察恶性微环境的形成过程
大多数癌症起源于原本健康的细胞中的基因突变，但仅靠基因突变往往无法解释肿瘤发生的时间和地点。越来越多的证据表明，来自周围微环境的非遗传因素可以决定突变细胞是保持休眠状态还是发展成恶性肿瘤。胰腺的研究提供了有力证据：炎症会改变Kras突变上皮细胞亚群体的行为……
超越细胞边界的微环境
微环境的组成和特性不仅局限于其构成的细胞成分（图2）。长期以来，人们已经认识到可溶性信号（如生长因子、活性氧和氮物种以及代谢物）是干细胞功能的调控因子，但现在越来越意识到机械力也起着关键的调控作用[12,66, 67, 68]。这些机械因素来源多样，包括细胞与细胞外基质的相互作用、组织硬度等……
结论与展望
从器官发育的早期阶段开始，干细胞就存在于不断变化的微环境中，这个微环境包含细胞、机械、生化和代谢信号。这篇综述重点介绍了人们对干细胞微环境组成的最新理解，以及从固定、孤立的单元到动态、多因素和组合系统的概念转变。尽管自微环境概念提出近50年以来已经取得了显著进展，但干细胞微环境的复杂性依然待进一步探索……
竞利利益声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
S.G-C获得了Pew-Stewart慈善信托基金、V基金会、Tower基金会、Nathan Shock中心以及UCRI-CRCC的资助，用于支持本研究的某些方面。
Madison Conte | Shiri Gur-Cohen
