《eBioMedicine》：Decreased function of fatty acid desaturase 1 is associated with placental foetal vascular malperfusion and highlights the key role of the maternal–foetal interface
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背景 胎盘胎儿血管灌注不良（PFVM）是一种慢性疾病，其特征为血流受损和血管发育异常，可导致不良新生儿结局。长链多不饱和脂肪酸（LC-PUFAs）在胎盘健康中发挥关键作用。研究人员旨在探索LC-PUFA代谢的遗传变异在PFVM风险中的作用及其潜在机制。
方法
背景 胎盘胎儿血管灌注不良（PFVM）是一种慢性疾病，其特征为血流受损和血管发育异常，可导致不良新生儿结局。长链多不饱和脂肪酸（LC-PUFAs）在胎盘健康中发挥关键作用。研究人员旨在探索LC-PUFA代谢的遗传变异在PFVM风险中的作用及其潜在机制。
方法 研究人员在孕妇（n=646）中检测脂肪酸去饱和酶1（FADS1）基因的两个功能性多态性（rs174538和rs174556）与PFVM之间的关联；FADS1编码LC-PUFA代谢的限速酶。将胎盘转录组与PFVM及FADS1基因型进行相关性分析。在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和滋养层细胞中采用多种实验，并结合FADS1抑制剂和LC-PUFA干预，以表征其功能变化。
发现 两个多态性的低功能等位基因均与PFVM风险增加和胎盘FADS1转录水平降低显著相关。在胎盘组织中，较低的FADS1表达也与PFVM相关。PFVM相关基因富集于免疫反应、凋亡和血管生成相关通路，这些通路与风险等位基因相关基因和通路重叠，并显示内皮细胞富集。体外实验中，FADS1抑制损害内皮细胞与滋养层细胞的多种功能及二者间相互作用。这些损害可被LC-PUFA补充逆转。
解释 这些发现强调母体LC-PUFA稳态对胎盘健康的影响，并提示母体FADS1变异可能作为PFVM的早期诊断标志物。研究人员的数据支持将PUFA代谢作为降低胎盘功能障碍风险的精准治疗或预防靶点。
资助 NIH、Wayne State University和Michigan State University。
胎盘胎儿血管灌注不良（PFVM）是一种慢性疾病，可破坏胎盘血管，减少发育中胎儿的血流，影响母胎界面必需营养和氧交换，导致宫内生长受限（IUGR）、早产和出生、死产及新生儿神经损害等不良妊娠结局。其病理生理包括胎盘血管收缩或血栓形成、血管形成和血管生成减少、胎盘梗死、脐带异常及异常炎症过程；组织学可分为无血管绒毛（AVV）、基质核碎裂（SK）、出血性血管内膜炎（HEV）、胎儿干壁血栓（FTHR）、绒毛膜板血管壁血栓（CPTHR）等胎儿血管病理（FVPs）。遗传、环境、激素等因素可能促进PFVM。多不饱和脂肪酸（PUFAs），尤其n-6和n-3 PUFAs，参与妊娠并发症和胎盘健康。n-6 PUFAs如花生四烯酸（ARA，C
20:4n-6）及其衍生物前列腺素和血栓素可促炎、促血管收缩和血小板聚集；n-3 PUFAs如二十碳五烯酸（EPA，C
20:5n-3）和二十二碳六烯酸（DHA，C
22:6n-3）及其衍生物可减轻炎症并增强滋养层和内皮细胞功能。长链PUFA（LC-PUFAs）生物合成从膳食亚油酸（LA）和α-亚麻酸（ALA）开始，经脂肪酸去饱和酶（FADS）和延长酶（ELOVs）竞争性合成。母体肝脏是系统性LC-PUFA合成主要部位，胎儿循环LC-PUFA水平主要受母体控制，胎盘也参与母胎界面代谢和转运。FADS1-FADS2位点遗传变异与FADS1表达及循环ARA、EPA、DHA水平相关，也与多种胎盘和围产状况相关，但其在PFVM中的作用未被检查。因此，研究人员旨在评估母体低功能FADS1等位基因与PFVM风险的关系，表征PFVM和FADS1基因型相关胎盘转录组特征，并功能验证改变FADS1活性及LC-PUFA补充对滋养层和内皮细胞功能与行为的影响。该论文作者包括Zhenjie Liu、Ze Long、Stephanie Nartey、Li Tao、Shahrazad Saab、Robert Ty Partridge、Carolyn M. Salafia、Zheyun Peng、Yang Jiang、Tengfei Ma、Douglas Ruden、Nigel Paneth、Jean M. Kerver、Raina Nakova Fichorova、Wanqing Liu，发表在《eBioMedicine》。
技术方法概括 研究使用Michigan Archive for Research on Child Health（MARCH）队列的孕妇血液和胎盘样本，该队列于2017至2023年在密歇根州21个产前诊所和11家医院纳入参与者，按地理区域和分娩医院分层随机抽样。对646名孕妇进行FADS1-FADS2位点rs174538和rs174556基因分型；168例胎盘行组织病理学PFVM评估；102例胎盘行mRNA转录组阵列，其中73例兼具病理和转录组数据。体外采用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和HTR-8/SVneo滋养层细胞，进行FADS1抑制剂D5D-IN-326处理、LC-PUFA干预、FADS1 shRNA敲低、迁移/侵袭、管形成、增殖、活力、生长因子释放及共培养实验；并用生物信息学进行通路、细胞类型和代谢物富集分析。
结果1：低功能SNP等位基因与人类胎盘PFVM风险增加相关。对168例胎盘病理评估，89/168（53%）诊断FVM；亚型包括AVV 67/168（40%）、SK 30/168（18%）、HEV 15/168（9%）、FTHR 25/168（15%）、CPTHR 15/168（9%）。PFVM与母亲年龄较大和白人种族边际相关，与GA、早产率和BMI无关。对644例rs174538和646例rs174556基因分型，Hardy-Weinberg平衡无显著偏离。调整BMI、年龄、种族和GA的多变量logistic回归显示，rs174538与PFVM显著相关（调整p=0.0011，系数为负），也与SK显著相关（调整p=0.020，系数为负），次要等位基因呈加性效应；rs174556呈相似但略弱趋势。合并次要等位基因携带者后趋势类似。结论：母体PUFA去饱和活性降低或循环LC-PUFA水平较低与PFVM风险增加相关，尤其SK。
结果2：PFVM相关转录组改变证实经典通路，并提示与PUFA代谢和关键细胞类型关联。比较有和无PFVM胎盘转录组，发现54个基因下调和34个基因上调。下调基因包括VEGFA、FGF2、TDGF1等生长因子，SHH、TBX3、BRCA1、HDAC7等血管发育调节因子，以及FLT3、KITLG、ASNS、AKAP、ADIPOQ、SNAI1等抗凋亡/细胞存活基因；上调基因包括CYLD、CTSC、CREB3L1、CX3CR1、C1QA、SYK等凋亡基因。巨噬/吞噬标志CD68、CD163、LYZ、CYBB、PLA2G2A、A2M增加，炎症信号RIPK2、白细胞募集CCL20、CXCL13、CXCR5、SELE及免疫耐受IL10、IDO2、MST1降低。富集分析显示免疫反应、血管发育、细胞死亡等通路。基因-代谢物富集提示ARA及其衍生物是PFVM相关差异表达基因（DEGs）的富集代谢物；细胞类型富集提示内皮细胞最显著。结论：PFVM与血管发育和细胞稳态受损相关，并涉及LC-PUFA代谢。
结果3：FADS1基因型相关转录组谱与PFVM一致，并进一步提示内皮细胞参与。对102例胎盘，调整协变量后，rs174538次要等位基因与114个正相关和5个负相关基因相关；rs174556与136个正相关和4个负相关基因相关；二者共享48个DEGs，富集于细胞增殖、细胞死亡、代谢调节和血管重塑等通路。凋亡相关BCL2L11、TNF、CYCS、DPYSL4、DAPL1及炎症主调节因子NLRP3与低功能等位基因相关。6个DEGs同时与两个SNP和SK相关：BCL2L11、DUSP4、IL21、MFNG、MRPL13、PLAT。细胞特异性富集再次显示内皮细胞为主。单细胞RNA测序和免疫组化提示FADS1在胎盘内皮细胞、滋养层细胞和母体蜕膜细胞高表达。结论：低功能FADS1等位基因与细胞死亡、细胞周期、血管发育/重塑、炎症免疫通路相关，与PFVM转录组高度一致，提示内皮细胞参与。
结果4：LC-PUFA暴露和母胎界面FADS1功能改变在体外改变细胞功能及细胞间相互作用。LC-PUFA（ARA和DHA，1:1）处理增加滋养层侵袭和血管内皮生长因子A（VEGF-A）、胎盘生长因子（PlGF）分泌，不影响增殖和活力；在HUVECs中增加迁移和管形成，不影响增殖和活力。FADS1抑制降低滋养层侵袭、VEGF-A和PlGF分泌及增殖，增加凋亡；降低内皮迁移、管形成和增殖，增加凋亡；多数效应被LC-PUFA补充逆转。FADS1敲低滋养层降低VEGF-A和PlGF表达，并损害滋养层-内皮共培养中的内皮管形成。LC-PUFA处理还调节两种细胞的FADS1表达。结论：母体FADS1基因型可能通过改变母胎界面细胞外源和内源LC-PUFA水平增加PFVM风险，外源LC-PUFA补充可挽救FADS1功能缺失导致的功能损害。
讨论部分指出，PFVM可由基质细胞死亡、血管形成受损、血栓等引起，滋养层、内皮细胞和巨噬细胞关键。研究认为PUFA去饱和遗传变异影响胎盘健康，FADS1低功能等位基因与PFVM尤其SK风险增加相关。孕期胎儿脂质代谢不成熟，依赖母体PUFA供应，母体PUFA去饱和对维持胎盘功能重要。现代饮食n-6过多、n-3不足，低功能等位可能加重n-3 LC-PUFA不足。LC-PUFA补充，尤其DHA，可能有益。遗传降低FADS1活性还可能改变ARA和EPA下游脂质介质，如前列腺素、白三烯、脂氧素、消退素等，影响内皮存活、血管生成、血管重塑、血小板活化、血栓和炎症消退。转录组显示凋亡、应激、发育修复通路与PFVM一致，低FADS1功能与内质网（ER）应激相关。体外显示LC-PUFA和FADS1影响内皮/滋养层死亡、管形成、生长因子释放、迁移、侵袭和增殖。胎盘内皮形成胎儿毛细血管网络，负责母胎交换，受损影响血管发育和营养氧转输。研究提示监测低FADS1表达和PUFA去饱和活性孕妇，补充下游产物可能降低血管病理风险；携带风险等位基因者可能从n-3 LC-PUFA摄入中尤其受益。局限包括观察性不能确定因果、残余混杂（饮食、环境、药物、代谢条件、肝病）、未获胎儿FADS1基因型、未量化母胎细胞FADS1表达、FFPE样本无法脂质组学、其他细胞类型未研究、缺乏好人源母胎界面模型、缺失数据完整病例分析、亚组样本小、富集分析为相对排名、体外重复有限、IHC不特异而使用公共数据。未来需大队列、多组织、全面暴露评估和额外胎盘细胞类型验证。结论翻译：总之，研究人员的这些结果表明，母体低PUFA去饱和活性与转录组谱改变相关，其中一些改变促进胎盘FVM发生。同时，低LC-PUFAs环境或FADS1缺陷引发的滋养层和内皮细胞异常血管生成、迁移、增殖和凋亡，可能机制性地解释这些胎儿血管病理。这些发现强调FADS1和PUFA去饱和在维持胎盘健康中的关键作用，并提示减轻胎盘功能障碍及相关胎儿血管病理的潜在治疗干预靶点。
