抗微生物药物发现与开发中的基因组学与蛋白质组学：抗击抗微生物耐药以保障全球健康安全

《Ecological Genetics and Genomics》：Genomics and Proteomics in Antimicrobial Drug Discovery and Development: Combating Antimicrobial Resistance for Global Health Security

　　

# 摘要

抗微生物耐药性（AMR）仍然是全球面临的主要公共卫生威胁，并且其规模和复杂性仍在持续增加。针对耐药微生物菌株的出现，研究人员越来越多地探索新的抗微生物靶点、策略以及具有杀菌或抑菌活性的活性化合物。历史上，抗微生物药物的发现很大程度上依赖于表型筛选，这种方法往往速度缓慢，难以跟上病原体不断进化的步伐。近年来，基因组学和蛋白质组学的进步使得更加精准、目标明确的抗微生物药物发现方法成为可能。本综述从系统生物学角度出发，探讨了基因组学和蛋白质组学在抗微生物药物发现与开发中的整合应用，其中病原体被视为动态演变的生物网络，而非固定的治疗靶点。文中讨论了包括差异基因组学、泛基因组学和宏基因组监测在内的方法如何促进靶点鉴定，并在"健康一体"框架下监测不同环境中的AMR情况。这些基因组学方法越来越多地与蛋白质组学技术相结合，如数据非依赖性采集质谱（DIA-MS）、表面蛋白质组学和活性蛋白质谱（ABPP），后者进一步揭示了在临床相关条件下蛋白质的表达、靶点行为以及病原体的反应。本综述还考虑了人工智能（AI）在抗微生物药物发现中日益增长的应用，包括用于抗菌肽（AMP）设计的生成式方法以及AI辅助的复杂多组学数据集分析。与此同时，热蛋白质组谱（TPP）等技术通过鉴定直接蛋白靶点和蛋白质热稳定性的变化来揭示更广泛的通路反应，从而改善了对药物作用机制的理解。尽管这些计算和实验方法显示出相当大的潜力，但其中许多仍处于临床前或早期验证阶段，在确定其临床效用之前需要进一步的独立性和前瞻性评估。

此外，本综述强调了针对粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属（ESKAPE）病原体进行抗毒力策略和更具针对性方法的兴趣日益增加，作为传统杀菌疗法的替代方案或补充方案。文中还考虑了影响抗微生物药物创新的更广泛的经济和社会因素，包括订阅制报销模式以及《PASTEUR法案》等政策发展。总体而言，当前的进展表明，未来的抗微生物药物发现框架将更加注重整合与适应性，结合基因组学、蛋白质组学、人工智能、单细胞技术和工程噬菌体方法，并与协调的抗微生物药物管理相结合，以支持对AMR的长期应对。

# 引言

抗微生物耐药性（AMR）已成为全球卫生安全面临的最具挑战性的威胁之一，它削弱了多年的医学进步成果，并使数百万人的生命面临风险。2019年细菌AMR估计导致127万人死亡（1），而世界银行的预测表明，在高AMR情景下，到2050年全球额外医疗支出每年可能达到约1.2万亿美元（2）。曾经可治疗的感染正逐渐对现有疗法产生耐药性，这主要由微生物病原体的持续进化以及抗微生物药物在不同环境中的广泛滥用所驱动（3）。传统的药物发现流程，如表型筛选、化学库随机测试和基于靶点的测定，往往速度慢、成本高，且无法跟上耐药性出现和快速进化的步伐。与此同时，上升的淘汰率、不断攀升的研究与开发（R&D）支出以及超过十年的开发周期暴露了迭代药物化学的局限性（4, 5）。这些压力加速了向数据驱动、分子水平策略的转变，旨在改善早期决策并提高转化成功率。在这一不断演变的环境中，基因组学和蛋白质组学已成为不可或缺的组成部分，为疾病机制、靶点生物学和治疗反应提供了前所未有的分辨率。

基因组学和蛋白质组学分析的驱动力来自过去十年的技术成就，这些技术能够定量分析细胞内的DNA序列、mRNA和蛋白质表达，包括DNA微阵列、二维凝胶电泳（2DE）和质谱（MS）等工具。这些方法在药物发现中的应用为靶点鉴定开创了一个新时代，这些努力近年来已有综述报道（6, 7, 8）。这些全基因组方法已被生物技术和制药行业采用，以补充传统的靶点鉴定和验证方法，用于假设生成以及使用传统方法进行的实验分析。基因组学涉及对有机体全部遗传内容的综合分析，包括基因表达的全基因组评估，如mRNA转录谱（9）。蛋白质组学是对特定时点基因组表达的蛋白质组的研究（10）。这些互补技术共同提供了病原体生物学的多层、系统水平理解：基因组学鉴定疾病的分子决定因素和潜在治疗靶点，而蛋白质组学揭示了决定表型结局的功能介质（11）。

它们的整合在现代药物开发流程中变得不可或缺，能够实现合理的靶点发现、生物标志物开发、患者分层和作用机制阐明，这些能力对于精准医学和减少昂贵的后期失败至关重要（12）。在此基础上，基因组学和蛋白质组学的进步提供了一个强大且整合的框架，用于识别新的治疗靶点、预测耐药机制并加速下一代抗微生物药物的开发。

本综述旨在批判性地审视这些技术如何通过实现高分辨率靶点鉴定、机制洞察和耐药进化的预测性理解来重塑抗微生物药物的发现与开发。通过结合快速全基因组测序（WGS）、全面的蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析、生物合成基因簇挖掘以及AI驱动的靶点优先级排序，我们突出了多组学方法如何深化对病原体生物学的理解并支持创新性疗法的设计。本综述分析了新兴技术、转化应用和说明性案例研究，同时也探讨了为充分发挥多组学在全球AMR缓解和未来抗微生物药物创新中的潜力所必须克服的科学和运营挑战。

基因组学、蛋白质组学、多组学和人工智能（AI）在抗微生物研究中已被分别综述过，但通常作为独立领域进行讨论。现有的综述重点关注了WGS在AMR监测中的应用、蛋白质组学方法在靶点鉴定中的应用、多组学整合，以及近年来机器学习和生成式AI方法在耐药预测和抗微生物药物发现中的应用（6, 7, 8）。然而，较少有综述在单一抗微生物药物发现框架内探讨如何整合这些方法，同时也考虑实验验证水平和转化准备程度。因此，本综述将基因组学、蛋白质组学、多组学和AI整合在一起，特别强调区分有前景的计算发现与经过实验验证且具有临床相关性的应用。

引导本综述的核心问题是：基因组学、蛋白质组学、多组学和AI能在多大程度上有效改善抗微生物药物发现和耐药预测？目前有哪些科学、方法论和转化挑战限制了它们的临床应用？在回答这个问题时，本综述遵循的观点是：结合基因组学、蛋白质组学和多组学信息与AI可以改善抗微生物药物发现和耐药预测。然而，仅凭强大的计算性能并不足以证明其临床价值。为使这些方法具有临床意义，其预测结果还必须展现出生物学有效性、在独立人群和环境中具有普适性，以及明确的转化相关性。

本文是一篇结构化的叙述性综述，探讨基因组学、蛋白质组学、多组学和AI在抗微生物药物发现和AMR研究中的应用。通过检索PubMed和Scopus数据库，并辅以Google Scholar，获取截至2026年6月的相关文献，检索词组合包括"antimicrobial resistance"、"genomics"、"proteomics"、"multi-omics"、"machine learning"和"antibiotic discovery"，同时对相关文章的参考文献列表进行筛选。主要研究、方法学研究和相关综述均在考虑范围内，特别关注所报道结果的实验验证水平和转化相关性。证据以主题形式进行综合，而非通过正式的Meta分析。

# 章节摘要

## 流行病学与经济影响

AMR有着漫长而复杂的历史，可以追溯到抗微生物药物发现的最初时期。尽管亚历山大·弗莱明于1928年发现青霉素标志着现代医学的转折点，但到1940年已有青霉素耐药金黄色葡萄球菌菌株被记录在案（13）。AMR已成为关键的全局公共卫生紧急事件，威胁着现代医学的有效性和全球健康系统的稳定性。根据世界卫生组织……

## 基因组学在抗微生物药物发现与开发中的应用

在过去十年中，基因组学技术彻底改变了抗微生物药物发现流程，使研究者能够对完整的细菌基因组进行高分辨率研究。这为赋予AMR的突变和耐药基因的分布提供了洞察（40）。这种方法使研究人员能够识别导致AMR的特定突变和耐药基因，同时提供更深入地了解病原体生物学以及使细菌能够……的进化过程。

## 蛋白质组学

基因组学提供了病原体潜力的蓝图，而蛋白质组学则捕捉了微生物生存、适应和药物反应的职能现实。在AMR的背景下，蛋白质组是一个动态且快速变化的景观，反映了仅凭DNA或RNA无法推断的实时生理状态。高分辨率蛋白质组学技术现在能够在抗生素压力下对蛋白质丰度、活性、定位和相互作用进行全面的分析……

## 整合组学数据以研究作用机制（MoA）

识别一种有效化合物只是克服耐药性的药物发现的开始，确定其作用机制才是将实验室发现转化为真正的临床先导化合物的关键。历史上，揭示药物的作用机制需要耗费大量人力，如产生耐药突变体并测序其基因组以定位受影响的通路。如今，基因组学和蛋白质组学的整合使这一过程变得更加精准和快速。通过追踪全局变化……

## 多组学整合与人工智能

人工智能（AI）和机器学习（ML）的整合代表了21世纪抗微生物药物发现中最重大的转变之一（图3）。截至2026年，AI已从边缘性的筛选工具转变为药物发现中更加关键的角色；它可以帮助导航大型化学和生物空间，而这些空间仅凭传统方法很难探索（98）。通过整合高分辨率多组学数据集，包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和……

## 针对ESKAPE病原体的靶向策略

ESKAPE病原体仍然是全球卫生安全面临的最严峻威胁，因为它们具有逃避几乎所有主要抗生素类别的非凡能力（127）。这一分类反映了临床紧迫性和病原体通过固有渗透性缺陷、酶解灭活、靶点修饰、主动外排和适应性生物膜形成等组合性武器库逃避几乎所有主要抗生素类别作用机制的生物学能力。近期的国际监测……

## 全球卫生安全与政策：基因组学、蛋白质组学与AMR监测

从基于实验室的组学发现到床旁临床应用的过程，正受到日益复杂的全球政策网络、监管框架和安全指令的影响。最近，国际社会正式将AMR不仅视为生物医学危机，而且视为对全球经济稳定、粮食安全和国际发展的系统性威胁。因此，从组学到患者的流程现已得到协调一致的立法里程碑的支持……

## 局限性与关键挑战

尽管多组学和AI在抗微生物药物发现中具有相当大的潜力，但这些技术的局限性也是实质性的，必须明确加以认识。过度依赖大数据而不尊重药物开发的物理、生物学和经济现实，有可能创造一个充满理论靶点却少有可临床转化的疗法的研发管线。

## 未来方向与新兴机遇

随着我们步入2020年代中期，抗微生物药物发现面临着技术潜力与持续存在的经济和转化约束之间的重大张力。前面各章节所述的多组学平台已以越来越高的分子分辨率绘制了病原体的脆弱性图谱。然而，从数字靶点到全球可部署疗法的旅程仍然充满挑战。尽管如此，如单细胞分辨率技术等新兴前沿……

# 结论

基因组学和蛋白质组学在抗微生物药物发现过程中的结合尤为重要，因为它推动了从传统方法筛选潜在药物候选物向精准药理学的转变。这两个学科是该领域的重要支柱。它们帮助弥合了有前景的基因靶点与其功能生物学现实之间曾经存在的鸿沟。差异基因组学用于识别必需的……

# CRediT作者贡献声明

Promise Ayomide Adekola：撰写 – 审阅与编辑、撰写 – 原稿、可视化、验证、软件、项目管理、正式分析、数据整理、概念构思。

Great Iruoghene Edo：撰写 – 审阅与编辑、撰写 – 原稿、可视化、验证、监督、软件、资源、项目管理、方法论、调查、资金获取、正式分析、数据整理、概念构思。

Morenike Olufunmilayo Akpo：写作——审阅与
利益冲突声明 ?
作者声明他们没有任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些因素可能会被认为影响了本文报告的工作。
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