Seq2Pocket：基于蛋白质语言模型与数据增强的口袋级别配体结合位点预测方法

《Bioinformatics》：Seq2Pocket: Augmenting protein language models for spatially consistent binding site prediction

　　

摘要

背景

蛋白质-配体结合位点预测（LBS）在结构生物学和分子建模的许多领域中都非常重要。与其他任务一样，蛋白质语言模型（pLMs）在这里也展现出了巨大的潜力。在应用于LBS时，这些模型能够判断每个氨基酸是否与配体结合，但将这些预测转化为三维结合口袋仍然具有挑战性；特别是以残基为中心的预测往往会产生空间上不连续的口袋结构。

结果

我们提出了一种名为Seq2Pocket的方法，用于进行口袋级别的LBS预测，该方法结合了pLM的微调、数据增强以及结构感知的后处理。首先，我们引入了sc-PDB_enhanced，这是一个扩展的训练数据集，它通过添加额外的小分子和离子结合位点来提高了对非显而易见及小口袋的覆盖率。其次，我们使用嵌入支持的光滑分类器来细化残基级别的预测。第三，我们定义了口袋碎片化指数（Pocket Fragmentation Index），并利用它来选择一种能够保证预测结果与真实口袋之间一致映射的聚类方法。我们在两个任务上评估了Seq2Pocket的性能：使用LIGYSIS基准测试进行一般结合位点预测，以及使用CryptoBench基准测试进行隐蔽结合位点预测。在这两个基准测试中，Seq2Pocket都取得了頂级的DCC_top-N和DCC_top-(N+2)性能。特别是在LIGYSIS基准测试中，它的距离中心到中心的召回率提高了多达13%，优于现有的预测模型。这一改进主要源于训练数据的质量，而非模型架构本身，这一点通过消融研究得到了证实。我们认为这些发现有助于提高配体结合位点预测的评估准确性，强调了训练数据的重要性，并提供了更适用于下游应用（如药物发现）的口袋级别预测工具。

可用性

Seq2Pocket的Web界面可在https://seq2pocket.projekty.ms.mff.cuni.cz访问，该界面运行的是ESM-2 650M版本。sc-PDB_enhanced数据集通过Zenodo平台发布，链接为https://zenodo.org/records/18271517" [?krhák and Hoksza 2026]。相关模型则发布在HuggingFace网站上：https://huggingface.co/skrhakv/seq2pocket。

补充信息

补充数据可在Bioinformatics在线平台上获取。