长期暴露于PM2.5和NO2与高危人群前臂及髋部骨折发病率：挪威全国登记研究中的年龄和性别差异

《Environment International》：Air pollution and bone fractures in a high-risk population: differences by age and sex

　　

全国性数据显示空气污染与骨折发病率（incidence）之间存在关联。地理和气候条件影响这些关联的强度。NO₂（nitrogen dioxide，二氧化氮）与髋部骨折（hip fracture）的关联在80岁及以上人群中最强。

骨质疏松（osteoporosis）以骨矿物质密度、骨量下降或骨结构改变为特征，常在发生骨折前未被充分识别和治疗。骨折风险与高龄、绝经、低体重和体重下降、钙和维生素D摄入不足、负重体力活动少、过量饮酒、吸烟和跌倒风险有关。环境因素如饮用水低镁、重金属暴露等也被研究。空气污染是欧洲主要环境健康风险，包含细颗粒物（fine particulate matter, PM_2.5）和二氧化氮（nitrogen dioxide, NO₂）等。挪威骨折率高，且存在城乡梯度，但空气污染水平相对较低。既往关于空气污染与骨健康的研究多来自英国、中国、台湾、西班牙、韩国和美国，北欧证据有限，且结果受人群特征、暴露水平、研究设计和骨健康测量影响。实验研究提出空气污染物可能干扰Wnt信号通路、炎症、氧化应激、内分泌干扰和维生素D合成，但在高危、低暴露人群中尚未充分检验。该研究发表于《Environment International》，研究人员开展全国性登记队列研究，旨在检验长期空气污染暴露与骨折发病率的关系，并评估地理、气候、年龄和性别差异，结论是空气污染与骨折率增加相关，调整地理和气候因素后关联部分减弱，其中NO₂与80岁及以上人群髋部骨折的关联最一致，提示空气污染应纳入促进健康老龄化的公共卫生策略。

关键方法：该研究为全国登记队列，纳入2008年1月1日至2018年12月31日居住在挪威的40岁以上前臂骨折分析人群和50岁以上髋部骨折分析人群，共27,199,233人年；前臂骨折127,799例、髋部骨折103,754例，来自挪威患者登记（Norwegian Patient Registry, NPR）。暴露由NordicWelfAir项目中的DEHM-UBM模型系统，即城市背景模型（Urban Background Model, UBM）估算PM_2.5和NO₂，空间分辨率1 km×1 km，采用年均值，并通过地理信息系统（Geographic Information Systems, GIS）按基本区分配。骨折结局采用国际疾病分类第10版（International Classification of Diseases version 10, ICD-10）和北欧医疗统计委员会（Nordic Medico-Statistical Committee, NOMESCO）编码算法确定。统计分析使用Poisson回归估计发病率比（incidence rate ratio, IRR）及95%置信区间（confidence interval, CI），调整年龄、日历年、个体、地理和气候因素，并按性别和年龄分层，检验乘法和加法交互及相对超额交互风险（relative excess risk of interaction, RERI），使用Stata 18和19。

3. 结果。PM_2.5暴露范围为0.9–66.1 μg/m³，均值5.5，标准差3.0；NO₂暴露范围为0.20–72.2 μg/m³，均值8.1，标准差5.8。前臂骨折背景人群平均年龄61.0岁，髋部骨折背景人群平均年龄66.8岁。约一半人年暴露于高于世界卫生组织（World Health Organization, WHO）2021年年均指导值的PM_2.5水平，NO₂略少。PM_2.5与NO₂相关系数为0.66。污染水平总体在东南部、城市、近海岸和高海拔地区最高。年龄标准化发病率显示，骨折率随空气污染水平升高而增加。按三分位分析，前臂骨折在最高PM_2.5三分位中男性增加22%、女性增加24%；NO₂关联较弱，男性增加19%、女性增加15%。髋部骨折在最高PM_2.5三分位中增加8%，NO₂最高三分位增加4–5%。连续暴露分析呈相同模式，且限制在WHO 2021年限值以下时估计值通常更强。

3.1 个体、地理和气候因素的影响（Influence of individual, geographic, and climatic factors）。对于前臂骨折，调整教育水平、婚姻状况和移民背景等个体因素未实质性改变空气污染与骨折发病率关联；调整健康区域、城乡居住、海岸距离、海拔和温度等地理和气候因素后关联减弱，其中城乡居住影响最大。例如男性最高PM_2.5三分位的IRR由1.22降至1.13；女性PM_2.5关联减弱主要归因于气候。对于髋部骨折，调整个体因素增强PM_2.5和NO₂与髋部骨折发病率关联，最高PM_2.5三分位中男性髋部骨折发病率比最低三分位高20%、女性高13%；教育水平影响最强，使男性PM_2.5的IRR由1.08升至1.17；女性及NO₂呈相似模式。调整地理因素则减弱关联。

3.2 性别和年龄差异（Differences by sex and age）。研究显示年龄与PM_2.5、性别与NO₂对前臂骨折发病率存在显著乘法交互；年龄与NO₂对髋部骨折、性别与两种污染物对髋部骨折也存在显著乘法交互。前臂骨折中，年轻组随PM_2.5升高的发病率斜率更陡，但按性别和年龄分层后差异不显著。髋部骨折中，最老年组80–102岁关联更强。加法交互方面，性别与两种污染物对前臂骨折存在显著交互但方向相反：PM_2.5为超加性，NO₂为亚加性。对于髋部骨折，NO₂与年龄存在显著加法交互，80–102岁人群在NO₂>10 μg/m³时IRR为1.17，而50–79岁为0.99；未发现性别对髋部骨折的显著加法交互。敏感性分析显示，除PM_2.5与前臂骨折外，季节与多数污染物和骨折类型组合存在交互，非冬季关联通常更强。

讨论部分总结：在地理背景方面，既往原始研究较少且结果不一致，多来自英国、中国、台湾、西班牙、韩国和美国；北欧除早期奥斯陆地区研究外证据有限。挪威空气污染水平相对较低，但人群骨折基础风险高，遗传易感性可能使低水平空气污染仍影响总体风险。调整地理和气候因素后关联减弱，但仍观察到中等至高污染水平下骨折风险增加5–9%。在性别和年龄方面，本研究发现乘法尺度和加法尺度上的交互，与韩国研究报告无乘法交互不同；孟德尔随机化研究未发现PM_2.5与骨质疏松关联，但未充分考虑性别和年龄效应修饰。最老年组随空气污染升高髋部骨折风险更高，与英国生物样本库、美国研究和挪威既往研究一致。潜在机制包括：PM_2.5携带重金属、自由基和多环芳烃直接作用于骨组织，镉和铅可替代羟基磷灰石中的钙并蓄积于骨；影响骨重塑和成骨；作为内分泌干扰物抑制雌激素活性，并可能降低老年男性睾酮；增加全身炎症，产生TNF-alpha、IL-6和IL-17，与破骨细胞生成和骨质疏松相关；诱导氧化应激，上调RANKL并下调OPG，促进破骨细胞分化；干扰Wnt信号，可能在高遗传风险人群中更突出；减少紫外线吸收和皮肤维生素D合成。优势包括全国登记、纵向设计、超过200,000例骨折、NPR覆盖接近完整、结局经验证、GIS进行人群水平暴露分配、大样本可调整多层面协变量，并专门分析80岁以上人群及乘法与加法交互。局限包括：以基本区分配暴露可能产生个体错分；模型可能无法捕捉深谷和交通街谷的瞬时高污染；无法探索机制；缺乏体力活动等生活方式数据，存在残余混杂；未考虑建筑质量、楼层和取暖类型；采用年均暴露，无法评估短期波动；未考虑污染物交互和其他污染物；未包括脊柱骨折；结果外推限于低污染和寒冷气候地区。

研究结论部分翻译：在可能是首个考察全国性北欧人群空气污染暴露与骨折风险的研究中，研究人员调查了PM_2.5和NO₂与前臂骨折和髋部骨折发病率之间的关联。调整气候和地理因素后，这些关联部分减弱，突显了在评估空气污染健康影响时考虑区域背景的重要性。最一致的发现是，NO₂与髋部骨折发病率之间的关联在80岁及以上人群中更强；该人群已经面临相当大的健康脆弱性。随着全球人口持续老龄化，空气污染应继续作为旨在促进健康老龄化和建设可持续、有韧性社会的公共卫生策略中的关键考虑因素。