《European Journal of Internal Medicine》：Assessment of serum micronutrient concentration in chronic pancreatitis: insights from the nationwide COMBO randomised trial,
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引言：在慢性胰腺炎（chronic pancreatitis, CP）患者中，胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency, PEI）及不良饮食摄入可能导致营养不良。国际指南推荐监测关键微量营养素（micronutri
引言：在慢性胰腺炎（chronic pancreatitis, CP）患者中，胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency, PEI）及不良饮食摄入可能导致营养不良。国际指南推荐监测关键微量营养素（micronutrients, MN），但其临床意义仍不明确。本研究旨在评估CP患者血清微量营养素水平低下的患病率、危险因素、并发症及纵向变化过程。
方法：本研究为COMBO试验的预设分析，该试验是一项全国性阶梯楔形整群随机试验，旨在评估基于循证医学的CP管理模式。营养生化评估涵盖维生素A、D、E、K，铁、锌、硒、钙及镁，研究周期为35个月。PEI症状严重程度采用PEI问卷（PEI-Questionnaire）进行评估。
结果：在409例CP患者中，327例（80%）存在PEI。184例患者（45%）存在血清微量营养素水平低下，其中63例（15%）存在多种微量营养素水平同时低下。维生素K（59%）和维生素D（38%）水平低下最为常见。血清微量营养素水平低下的危险因素包括重度PEI症状（校正后比值比[aOR] 2.54；95% CI 1.04–6.18，p=0.04）及每日饮酒（aOR 3.71；95% CI 1.54–8.89，p=0.003），而吸烟及异常体质指数（BMI）与之无关。维生素K水平低下与国际标准化比值（INR）升高无关联。166例患者中47例（28%）诊断为骨质疏松，其与低钙相关，但与维生素D或K水平低下无关。多数患者的血清微量营养素水平低下随时间推移无需针对性补充即可恢复正常。
结论：血清微量营养素水平低下在CP患者中常见，且与重度PEI症状及每日饮酒相关，但通常与功能性结局无关。上述发现支持在CP患者中开展以临床危险因素为导向的针对性营养生化评估。
论文解读：慢性胰腺炎患者血清微量营养素水平的多维度评估——基于COMBO全国性随机试验的预设分析
一、研究背景与问题提出
慢性胰腺炎（chronic pancreatitis, CP）是一种以胰腺进行性纤维化和功能丧失为特征的慢性炎症性疾病。随着外分泌功能的丧失，胰腺酶分泌减少，导致胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency, PEI），进而引起消化吸收不良，表现为脂肪泻、腹胀和腹痛。PEI不仅影响宏量营养素的吸收，还可导致微量营养素（micronutrients, MN）吸收障碍，引发营养不良和营养缺乏。此外，CP局部并发症导致的胰管梗阻，以及因腹痛或酒精滥用引起的饮食摄入不足，均可进一步加重营养不良。
既往研究已证实营养不良和PEI与CP患者的多种健康并发症相关，包括骨密度降低、心血管事件、生活质量下降以及总体发病率和死亡率增加。尽管国际指南推荐对CP患者进行常规微量营养素监测，但关于营养状态监测的标准化指导仍然缺乏，微量营养素水平低下的临床意义尚不明确。在此背景下，研究人员依托COMBO试验——一项全国性阶梯楔形整群随机试验，旨在评估基于循证医学的CP管理方案（以2017年HaPanEU欧洲指南为基础，包含年度营养生化评估）——开展了本项预设分析。研究旨在评估CP患者血清微量营养素水平低下的患病率及其危险因素，探索微量营养素水平低下与功能性结局（骨健康、INR、贫血）之间的潜在关联，并阐明其纵向变化规律，最终为制定CP患者营养生化评估的循证方案提供依据。
二、研究设计与主要技术方法
本研究为COMBO试验的预设亚分析，采用前瞻性纵向设计。研究于2020年9月1日至2023年7月31日期间，在荷兰26家医院（涵盖当地医院、教学医院和学术医院）开展。研究人员通过国际疾病分类（ICD）编码识别潜在符合条件的CP患者，经知情同意后筛选590例，最终纳入409例符合M-ANNHEIM分类中确定性CP诊断标准的患者。排除标准包括胰腺恶性肿瘤（或疑似）、参与研究不足一年且无可用营养生物标志物，以及可能影响营养状态的严重合并症（如慢性肾脏病≥3期、预期寿命不足一年的恶性肿瘤、失代偿性肝硬化）。
研究中，确定性PEI定义为粪便弹性蛋白酶-1（faecal elastase-1, FE-1）浓度<200 μg/g且使用胰酶替代治疗（pancreatic enzyme replacement therapy, PERT）；潜在PEI定义为FE-1<200 μg/g或使用PERT。微量营养素检测涵盖维生素A（视黄醇）、D（25-羟基维生素D）、E（α-生育酚）、K（叶绿醌）、铁、锌、硒、钙和镁。血清微量营养素水平低下定义为低于当地实验室参考区间下限（lower limit of normal, LLN）。严重缺乏的判定采用文献已确立的阈值：严重维生素D缺乏<30 nmol/L、严重镁缺乏<0.50 mmol/L、严重维生素A缺乏<0.35 μmol/L、严重硒缺乏<0.40 μmol/L、严重低钙血症为白蛋白校正钙<1.90 mmol/L。PEI症状严重程度采用经验证的PEI问卷（PEI-Questionnaire, PEI-Q）评估，总分范围0–4分，≥1.8分提示重度或控制不佳的PEI。骨健康状态通过双能X射线吸收测定法（dual-energy X-ray absorptiometry, DEXA）的T值判定。统计分析采用χ2检验或Fisher精确检验、Student's t检验或Mann–Whitney U检验，多因素分析采用二元及有序 logistic 回归，缺失数据通过链式方程多重插补处理。
三、研究结果
参与者特征与PEI患病率：409例患者中，男性271例（66%），平均年龄61.4±12.2岁，中位病程4.1年。入组时206例（47%）为确定性PEI，103例（25%）为潜在PEI，100例（24%）无PEI。重度PEI（基于PEI-Q）见于36例（9%）。PERT在基线时被307例（75%）患者使用，研究期间共329例（80%）使用。CP确诊时PEI患病率为20%，病程十年后升至80%。
血清微量营养素水平低下患病率：184例患者（45%）至少存在一种微量营养素水平低下，63例（15%）存在多种（≥2种）微量营养素水平低下。各营养素水平低下患病率分别为：维生素K 59%（52/88）、维生素D 38%（111/289）、铁32%（44/137）、镁18%（24/132）、锌19%（13/67）、钙11%（24/226）、硒10%（4/42）、维生素E 9%（15/168）、维生素A 8%（13/172）。严重维生素D缺乏见于39例（13%），严重镁缺乏见于3例（2%），未见严重维生素A或硒缺乏。白蛋白校正后低钙仅见于2例（1%）。
相关因素分析：多因素分析显示，重度PEI（aOR 2.54；95% CI 1.04–6.18，p=0.04）和每日饮酒（aOR 3.71；95% CI 1.54–8.89，p=0.003）与多种微量营养素水平低下独立相关。PEI诊断本身（aOR 1.54；95% CI 0.72–3.26，p=0.26）和吸烟（aOR 1.43；95% CI 0.78–2.62，p=0.25）无显著关联。PERT剂量每增加50,000单位脂肪酶/日，多种微量营养素水平低下的风险增加（OR 1.20；95% CI 1.01–1.45；p=0.047）。BMI与多种微量营养素水平低下无关联。针对单一营养素的分析显示：低维生素A与病程（p<0.001）及PEI持续时间（p<0.001）强相关；低维生素D和铁在年轻患者中更常见（p=0.008和p=0.001）；低钙在PEI患者（p=0.006）和体重过轻者（p=0.002）中更常见；低镁与糖尿病相关（p<0.001）。微量营养素缺乏存在聚集现象，维生素A与维生素E同时低下的关联最强（OR 59.5；95% CI 15.1–293.4），其次为铁与锌（OR 31.5；95% CI 4.2–432.3）。
功能性结局：低维生素K与INR异常无关联，所有INR值均在0.90–1.10正常范围内。166例接受DEXA检查的患者中，40例（24%）骨密度正常，79例（48%）骨量减少，47例（28%）骨质疏松。低维生素D和低维生素K均与骨健康无显著关联；低总钙与骨健康恶化显著相关（OR 6.32；95% CI 1.52–26.22；p=0.01），完全校正模型后仍显著（OR 6.08；95% CI 1.37–27.25；p=0.02）。44例低铁患者中22例（50%）存在贫血。
纵向变化：多数患者的低血清微量营养素水平随时间推移无需针对性补充即可恢复正常：维生素A 71%、维生素D 75%、维生素E 50%、维生素K 33%、铁64%、钙82%、镁100%、锌80%。严重维生素D缺乏患者中，启动针对性补充的11例中6例恢复正常，未启动补充的3例中1例恢复正常，已接受补充的10例中2例恢复正常。
四、讨论与结论
研究人员指出，CP患者中血清微量营养素水平低下的患病率高达45%，但严重缺乏少见，且多数低水平可自行恢复正常。研究强调，PEI诊断本身并非微量营养素缺乏的主要危险因素，而PEI症状严重程度（反映PERT治疗不足或控制不佳）和每日饮酒才是关键风险因素。PERT剂量与多种微量营养素缺乏的正相关可能反映更严重的PEI，提示PERT剂量需个体化调整，PEI-Q可作为评估症状负担、指导剂量调整的有效工具。每日饮酒与微量营养素缺乏的关联与酒精使用障碍导致营养摄入不足、吸收受损和代谢紊乱的既有文献一致，凸显了生活方式干预在CP管理中的重要性。
关于功能性结局，低维生素K与INR无关联，提示血清维生素K1水平受近期饮食摄入和甘油三酯浓度影响较大，而肝脏维生素K摄取优先维持，凝血功能可不受影响；因此INR并非评估维生素K状态的可靠指标。低维生素D与骨健康无关联，可能反映骨密度下降的长期过程与当前维生素D状态的时限性差异，以及骨健康的多因素性质。低钙与骨健康恶化显著相关。骨量减少（48%）和骨质疏松（28%）的患病率高于既往报道的汇总患病率（39%和18%），可能受选择偏倚影响。
BMI与微量营养素缺乏无关联，提示BMI不能可靠反映CP患者的整体营养状态，生化评估应结合肌肉质量、体成分、力量和功能能力等综合判断。研究局限性包括缺乏膳食摄入数据、营养素检测未在所有患者中统一进行（可能引入偏倚）、以及维生素K、锌、硒等亚组样本量较小。研究优势在于前瞻性纵向设计、覆盖全国各级医院的代表性队列，以及使用经验证的PEI-Q工具对PEI症状严重程度进行标准化评估。
研究结论：约半数CP患者存在血清微量营养素水平低下，其与每日饮酒及PEI症状严重程度（提示PEI控制不佳）相关。功能性结局（包括骨健康和INR）与相关微量营养素水平低下并无一致关联。多数情况下，低血清微量营养素水平无需针对性补充即可随时间恢复正常。上述发现支持在CP患者中开展以临床危险因素为导向的针对性营养生化评估。
