《European Journal of Cancer》：A new era in anti-RAS therapy: unique challenges and opportunities for radiotherapy clinical trials
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抗RAS药物标志着胰腺癌（PDAC）治疗的重大进展；由此产生的标准治疗变化也可能影响放疗（RT）范式；研究人员回顾了既往系统治疗变化对RT临床试验的影响；并强调了正在进行的PDAC RT试验中需要考虑的因素。
抗RAS药物标志着胰腺癌（PDAC）治疗的重大进展；由此产生的标准治疗变化也可能影响放疗（RT）范式；研究人员回顾了既往系统治疗变化对RT临床试验的影响；并强调了正在进行的PDAC RT试验中需要考虑的因素。
随着直接RAS抑制剂的出现，胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的治疗格局正在快速变革。新型RAS(ON)多选择性抑制剂daraxonrasib在RASolute 302试验中显示较二线化疗几乎翻倍的总生存期（overall survival，OS），等位基因特异性KRAS抑制剂也在早期试验中表现出较高缓解率。这些进展不仅重塑了转移性PDAC的治疗标准，还可能通过数据外推和适应症扩展影响到以放疗（radiotherapy，RT）为主的非转移性PDAC治疗。然而，PDAC对RT高度抵抗，且历史临床试验始终未确立RT的I级证据支持。因此，在系统治疗日新月异的背景下，RT临床试验如何适应这些变化成为放射肿瘤学面临的重要课题。研究人员撰写了本文，旨在回顾既往系统治疗变化对RT临床试验的影响，评估当前试验设计中的缺陷，并为未来试验提供建议。
该研究属于观点性评论，通过梳理数十年间PDAC辅助治疗和局部晚期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）领域的关键随机对照试验，分析试验设计缺陷与系统治疗进化的交互作用，并以正在进行的GI-011试验为例，揭示了当代RT试验可能因系统治疗进步而失效的风险。研究结论认为，若RT试验不能适应系统治疗的演变，RT在PDAC治疗中的地位将进一步边缘化；同时，RAS抑制剂的成功也为RT联合治疗提供了新的研究机遇。
本评论的技术方法为文献综述与批判性分析。研究人员选取并比较了PDAC不同分期中比较化疗与放化疗的关键随机对照试验：辅助治疗领域的GITSG 9173、EORTC 40891、ESPAC-1、RTOG 9704和RTOG 0848，以及LAPC领域的GITSG、LAP-07和CONKO-007。此外，将GI-011试验的设计参数与已发表的外部生存数据（包括JCOG 1407、NEOLAP、GRECO-2和SMART）进行对比，评估其生存假设的合理性。数据来源均为上述已报告临床试验，不涉及新入组患者。
**辅助放疗的证据基础：不稳固的基础（Evidence base for adjuvant RT in PDAC: a shaky foundation）**
通过分析这些试验，研究人员发现辅助RT的证据链并不牢固。GITSG 9173虽曾显示辅助放化疗的生存获益，但EORTC 40891和ESPAC-1未能重复，且均因设计缺陷和过时RT技术受到批评。RTOG 9704因缺少化疗单独对照，无法回答现代放化疗相较于单纯化疗的优势。RTOG 0848因将核心问题围绕未经验证的厄洛替尼而遭受重大挫折，试验历经15年才发表结果，且未纳入当代标准mFOLFIRINOX化疗，导致其参考价值受限。这些因素使辅助RT的应用在过去十年显著减少。
**局部晚期胰腺癌：同样剧本，不同阶段（Locally Advanced Pancreatic Cancer: same skit, different stage）**
在LAPC领域，GITSG研究确立了放化疗相对于单纯RT的生存优势，但后续LAP-07显示加用RT并无OS获益，仅改善局部控制。CONKO-007在诱导化疗（以FOLFIRINOX为主）后加用RT，同样未改善OS，但提高了切缘阴性切除率。值得注意的是，研究人员观察到，面对阴性结果，试验者反而更倾向于探索剂量递增RT，导致大量缺乏随机对照的研究，而剂量递增RT的疗效始终未被证实。
**对正在进行的RT试验的影响（Implications for ongoing trials in RT）**
以GI-011为例，该试验将诱导化疗后生化反应者随机分配至剂量递增RT或标准治疗。通过与外部数据对比，研究人员发现GI-011对照组3年OS预测（15%）显著低估了当前实际情况（如JCOG 1407的25%和NEOLAP的40%），而干预组预测（27.5%）又高于前瞻性试验的实际结果（GRECO-2为15%，SMART为26%）。同时，单侧检验设计使试验无法排除干预组的潜在危害。这些缺陷在RAS抑制剂等新药可能被超适应症使用的背景下更加突出，可能导致试验无法达到主要终点。
在讨论部分，研究人员指出，RAS抑制剂的临床前数据提示其可能具有放射增敏效应，但肿瘤选择性未知，且联合治疗可能增加毒性，因此需先进行严格的剂量探索研究。此外，RT与RAS抑制及免疫治疗的联合值得关注，因为抑制RAS信号可能克服PDAC对免疫治疗的耐药。创新的试验设计对于帮助RT等局部疗法适应系统治疗标准的变化至关重要。
研究结论：有效RAS抑制剂的问世，虽然无疑是对患者的重大进步，但放大了在PDAC中进行RT试验的挑战。然而，也出现了研究临床相关问题的独特机会。尽管临床前数据表明KRAS抑制可能具有放射增敏作用，但尚不清楚这些作用是否具有肿瘤选择性。鉴于联合治疗可能加剧胃肠道及其他毒性，在开始疗效测试之前，需要进行严格的剂量探索联合研究。同样不清楚的是，RT是否在与RAS抑制和免疫治疗联合中发挥作用，因为近期数据表明抑制RAS信号可能克服PDAC对免疫治疗的抵抗。从更广泛的角度来看，可能需要临床试验设计的创新，以帮助RT等局部疗法的临床试验适应系统治疗基线不断变化的局面。如果放射肿瘤学临床试验设计无法跟上PDAC系统治疗持续进展的挑战，RT在该病治疗中有进一步被边缘化的风险。系统治疗的突破，如daraxonrasib在转移性PDAC中的表现，为这一领域提供了反思挑战与机遇的独特机会。在当前资助环境下，对RT临床试验的支持非常有限，追求不可能产生有意义结果的研究意味着其他可能更有前景的概念将无法推进。与其一成不变地继续下去，放射肿瘤学界必须谨慎且主动地考虑系统治疗的进展将如何影响PDAC局部治疗的研究，并据此设计RT临床试验。
